系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus, SLE)是一种严重的自身免疫性疾病,其特点是全身性炎症反应、自身抗体积累和器官损害。双阴性(double-negative, DN) T细胞的失调被认为是SLE发病的关键因素。蛋白质的一种重要的翻译后修饰-尼德化(neddylation)已被证明调节T细胞介导的免疫应答。然而,尼德化在SLE中的作用尚不清楚。

本研究首次发现,通过使用特异性的尼德化抑制剂MLN4924或敲除ube2m基因(编码尼德化E2酶)来抑制尼德化通路,可以明显降低DN T细胞的积累,并缓解了自发性发展的狼疮模型小鼠的病情。进一步研究发现,尼德化失活阻碍了bim蛋白的泛素化降解,使其在DN T细胞中积累,从而诱导了DN T细胞的凋亡,最终减轻了狼疮的进展。通过构建ube2m和bim双敲除的狼疮模型小鼠,证实了bim是尼德化通路调控DN T细胞稳态的关键下游蛋白。在SLE患者中,我们也发现DN T细胞比例上升,其凋亡能力下降,与健康人相比,SLE患者表现出尼德化水平上调、bim水平降低。更重要的是,抑制尼德化可促进从SLE患者分离的DN T细胞发生bim依赖性凋亡。

上述结果表明,尼德化通路在调控DN T细胞稳态中发挥关键作用,抑制尼德化通路可通过诱导bim依赖性凋亡来修复SLE中失控的免疫耐受,提供了一种新的治疗SLE的策略。这不仅加深了我们对SLE发病机制的理解,而且也确定了尼德化通路作为SLE治疗的潜在靶点。