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作者与机构
本研究由陈宜欣在山东师范大学完成，指导教师为李华教授。论文于2024年5月提交。
学术背景
本研究聚焦于酶原颗粒蛋白16（zymogen granule protein 16, ZG16）在小鼠脂代谢中的作用及其在结肠炎发生中的影响。ZG16最初在大鼠胰腺酶原颗粒中被发现，属于含有Jacalin结构域的凝集素家族，主要参与蛋白分选与运输、K+传导调控、病原性真菌识别以及肿瘤的发生和发展。炎症性肠疾病（inflammatory bowel disease, IBD）是一种异质性、慢性和复发性的肠道疾病，主要包括溃疡性结肠炎（ulcerative colitis, UC）和克罗恩病（Crohn’s disease, CD）。前期研究表明，ZG16基因敲除小鼠（ZG16-/-）在诱导性结肠炎模型中表现出更严重的炎症表型，且腹部脂肪垫显著增厚。然而，ZG16与脂代谢之间的关系尚未被深入研究。因此，本研究旨在探讨ZG16在脂代谢中的作用及其对结肠炎发生的影响。
研究流程
本研究分为四个主要部分：
1. ZG16基因敲除对小鼠粪便代谢组的影响
通过非靶向代谢组学分析，比较野生型（WT）和ZG16-/-小鼠粪便中的代谢物差异。实验对象为8周龄的WT和ZG16-/-小鼠，每组10只。粪便样本通过代谢组学技术进行分析，筛选出140种差异代谢物，并利用KEGG和HMDB数据库进行功能通路和化合物分类分析。结果显示，脂质代谢相关通路中的代谢物占比最大，表明ZG16缺失显著影响小鼠的脂类代谢过程。
12-酮基石胆酸（12-ketocholic acid, 12keto-DCA）处理对小鼠肠炎和细胞因子表达的影响
选取ZG16-/-小鼠粪便中高表达的12keto-DCA，处理DSS诱导的WT小鼠。实验分为对照组和12keto-DCA处理组，每组8只。通过测量结直肠长度、脾指数以及IL-1β和IL-18的表达水平，评估12keto-DCA对肠炎的影响。结果显示，12keto-DCA处理组小鼠结直肠长度显著缩短，脾指数增加，且IL-1β在脾脏中的表达显著升高，IL-18在直肠和脾脏中的表达降低。此外，体外实验通过处理RAW 264.7细胞，进一步验证了12keto-DCA对炎症因子表达的促进作用。
ZG16基因敲除对小鼠血清代谢组及脂质代谢物的影响
通过非靶向代谢组学分析，比较WT和ZG16-/-小鼠血清中的代谢物差异。实验对象为8周龄的WT和ZG16-/-小鼠，每组10只。血清样本通过代谢组学技术进行分析，筛选出111种差异代谢物，并利用KEGG和HMDB数据库进行功能通路和化合物分类分析。结果显示，脂质代谢通路中的代谢物数量最多，进一步验证了ZG16在脂代谢中的重要作用。
棕榈酰肉碱（palmitoyl-L-carnitine）处理对小鼠肠炎发生的影响
血清代谢组分析发现，ZG16-/-小鼠体内棕榈酰肉碱显著降低。通过DSS诱导小鼠肠炎模型，并给予棕榈酰肉碱处理，评估其对肠炎的影响。实验分为对照组和棕榈酰肉碱处理组，每组8只。结果显示，棕榈酰肉碱处理组小鼠体重显著降低，结肠长度缩短，且组织中IL-1β和IL-18的表达显著增加。此外，通过实时荧光定量PCR和Western blot技术，检测到ZG16-/-小鼠中棕榈酰肉碱转移酶2（carnitine palmitoyltransferase 2, CPT2）的mRNA和蛋白水平显著升高，表明ZG16缺失通过影响CPT2表达，进而调控脂代谢和肠炎发生。
主要结果
1. ZG16缺失显著改变了小鼠粪便和血清中的脂质代谢物组成，表明ZG16在脂代谢中发挥重要作用。
2. 12keto-DCA处理加重了小鼠结肠炎的表型，并促进了炎症因子的表达，说明ZG16缺失导致的肠炎加重与脂类代谢物有关。
3. 棕榈酰肉碱处理加重了小鼠肠炎，且ZG16-/-小鼠中CPT2的表达显著升高，表明ZG16通过调控CPT2表达影响脂代谢和肠炎发生。
结论
本研究首次揭示了ZG16在小鼠脂代谢中的关键作用，并阐明了其通过调控脂类代谢物和CPT2表达影响结肠炎发生的机制。研究结果表明，ZG16缺失导致脂代谢紊乱，进而加重结肠炎。这一发现为炎症性肠疾病的发病机制提供了新的理论依据，并为相关疾病的治疗提供了潜在的分子靶标。
研究亮点
1. 首次系统研究了ZG16在脂代谢中的作用，填补了该领域的研究空白。
2. 通过代谢组学技术，全面分析了ZG16缺失对小鼠粪便和血清代谢物的影响，揭示了脂代谢与结肠炎之间的关联。
3. 发现12keto-DCA和棕榈酰肉碱在结肠炎发生中的关键作用，为炎症性肠疾病的治疗提供了新的思路。
4. 揭示了ZG16通过调控CPT2表达影响脂代谢和肠炎发生的分子机制，具有重要的科学价值和应用前景。
其他有价值的内容
本研究还涉及了炎症性肠疾病的流行病学、发病机制以及脂代谢的相关背景知识，为读者提供了全面的研究背景和理论支持。此外，研究中使用的高通量代谢组学技术和数据分析方法，为相关领域的研究提供了重要的技术参考。