该研究的主要作者包括Edward J. Hollox、Ulrike Huffmeier、Patrick L.J.M. Zeeuwen等，分别来自英国莱斯特大学、德国埃尔朗根-纽伦堡大学、荷兰奈梅亨大学医学中心等机构。研究发表在《Nature Genetics》期刊，并于2008年1月正式出版。

学术背景
该研究属于遗传学和皮肤病学领域，聚焦于银屑病（psoriasis）的遗传机制。银屑病是一种常见的炎症性皮肤病，具有显著的遗传成分。此前的研究已经通过连锁分析确定了多个与银屑病风险相关的基因位点，其中6p21.3区域的HLA-Cw6等位基因与银屑病风险增加密切相关。然而，银屑病的遗传机制尚未完全阐明。β-防御素（beta-defensin）是一类小分子抗菌肽，在人类先天免疫系统中发挥重要作用。β-防御素基因位于8p23.1区域，其拷贝数变异（copy number variation, CNV）可能影响基因剂量，从而增加感染性和炎症性疾病的易感性。该研究旨在探讨β-防御素基因拷贝数与银屑病风险之间的关联，并揭示其潜在的生物学机制。

研究流程
研究分为多个步骤，主要包括样本收集、基因拷贝数测定、数据分析和结果验证。
1. 样本收集：研究纳入了两个独立队列，分别为荷兰队列和德国队列。荷兰队列包括179名银屑病患者和272名对照，德国队列包括319名银屑病患者和305名对照。
2. 基因拷贝数测定：研究采用多种方法测定β-防御素基因拷贝数。首先，使用多重可扩增探针杂交技术（multiplex amplifiable probe hybridisation, MAPH）对荷兰队列的190名患者和303名对照进行初步测定。随后，使用高通量的旁系同源比率测试（paralogue ratio test, PRT）对荷兰队列的179名患者和272名对照进行验证。为了进一步提高准确性，研究结合MAPH、PRT和多位点变异（multisite variants, MSVs）的数据，生成了一致的整数拷贝数值。
3. 数据分析：研究通过t检验和线性回归分析，比较患者和对照之间的拷贝数差异，并计算相对风险。
4. 结果验证：在德国队列中，研究使用PRT方法对305名对照和319名患者进行独立验证，进一步确认了拷贝数与银屑病风险的关联。

主要结果
1. 拷贝数与银屑病风险的关联：在荷兰队列中，MAPH和PRT的结果均显示β-防御素基因拷贝数与银屑病风险显著相关（p = 1.65×10^-6和p = 0.01）。结合MAPH、PRT和MSV数据后，患者拷贝数显著高于对照（p = 7.8×10^-5）。在德国队列中，PRT结果也支持这一关联（p = 9.02×10^-6和p = 2.95×10^-5）。
2. 拷贝数对相对风险的影响：研究计算了不同拷贝数类别的相对风险。结果显示，拷贝数每增加一个，相对风险增加34个百分点（95% CI 25%-43%）。
3. 生物学机制：β-防御素具有细胞因子样特性，可能在皮肤损伤或感染后触发不适当的炎症反应，从而导致银屑病的临床症状。研究推测，高拷贝数可能导致β-防御素表达水平升高，进而增加银屑病风险。

结论
该研究首次发现β-防御素基因拷贝数与银屑病风险之间的显著关联，揭示了拷贝数变异在银屑病遗传易感性中的重要作用。这一发现不仅拓展了对银屑病遗传机制的理解，也为开发新的诊断和治疗策略提供了潜在靶点。

研究亮点
1. 重要发现：首次揭示了β-防御素基因拷贝数与银屑病风险的关联，填补了该领域的空白。
2. 方法创新：结合MAPH、PRT和MSV数据，提高了拷贝数测定的准确性。
3. 样本规模：研究纳入了两个独立队列，增强了结果的可靠性和普适性。
4. 生物学意义：揭示了β-防御素在银屑病发病机制中的潜在作用，为后续研究提供了方向。

其他有价值的内容
研究还探讨了拷贝数变异在连锁分析中的检测难度，并通过模拟实验验证了其低效应值对检测的影响。此外，研究强调了大规模拷贝数分型在疾病易感性研究中的重要性，为未来相关研究提供了方法学参考。