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研究作者及机构
本研究的主要作者包括Tianhe Sun、Jason A. Vander Heiden、Xia Gao等，他们均来自Genentech公司。该研究于2024年2月9日发表在期刊《Med》上。
学术背景
本研究的主要科学领域是纤维化疾病（fibrosis）的治疗，特别是系统性硬化症（systemic sclerosis, SSc）。纤维化是一种由过度伤口愈合反应引起的病理过程，导致结缔组织过度沉积，进而破坏正常组织结构和功能。系统性硬化症是一种罕见的结缔组织疾病，涉及皮肤、血管和内脏器官的纤维化和微血管损伤。尽管目前有一些治疗方法可以减缓肺功能下降，但对皮肤纤维化的治疗效果有限。
转化生长因子β（Transforming Growth Factor β, TGF-β）是纤维化的关键调节因子，但其多效性功能使其成为治疗靶点时面临挑战。TGF-β有三个亚型（TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3），它们通过与共同的受体复合物结合来诱导细胞内信号传导。尽管TGF-β在纤维化中的作用已被广泛研究，但全面抑制所有TGF-β亚型会导致严重的不良反应，限制了其在慢性治疗中的应用。因此，本研究旨在探索TGF-β3在系统性硬化症中的作用，并开发一种选择性抑制TGF-β3的单克隆抗体，以提供更安全、有效的治疗策略。
研究流程
本研究包括以下几个主要步骤：
转录组分析
研究团队对来自多个临床试验的系统性硬化症患者的皮肤活检样本进行了转录组分析，评估了TGF-β3在该疾病中的作用。通过RNA测序（RNA-seq）和单细胞RNA测序（scRNA-seq），研究人员发现TGF-β3在系统性硬化症患者的皮肤中显著上调，并且与TGF-β信号通路、生物标志物和疾病严重程度密切相关。
抗体的开发与表征
研究人员开发并表征了一种高效且选择性的抗TGF-β3单克隆抗体（2A10）。通过晶体结构分析，确定了该抗体与TGF-β3的结合机制，并进行了人源化改造，生成了人源化版本（MTBT1466A）。该抗体能够有效抑制TGF-β3的信号传导，并在临床前实验中表现出良好的安全性。
临床前实验
在博来霉素诱导的小鼠肺纤维化模型中，研究人员评估了2A10的抗纤维化效果。结果显示，2A10能够显著减少纤维化相关基因的表达，并改善肺纤维化评分。此外，研究人员还在小鼠和食蟹猴中进行了13周和26周的毒理学研究，结果显示该抗体在慢性给药时具有良好的耐受性。
数据分析
研究人员通过RNA-seq和scRNA-seq数据，定义了一个TGF-β相关的基因签名，并分析了其与血清生物标志物和疾病活动的关系。通过主成分分析（PCA）和聚类分析，研究人员将患者分为TGF-β高、中、低表达组，并发现TGF-β3表达与疾病严重程度呈正相关。
主要结果
1. TGF-β3在系统性硬化症中的表达
研究发现，TGF-β3在系统性硬化症患者的皮肤中显著上调，而TGF-β1和TGF-β2的表达水平与健康对照组相似。此外，TGF-β3的表达与TGF-β信号通路的基因签名、血清生物标志物（如periostin和COMP）以及疾病严重程度（如改良Rodnan皮肤评分，mRSS）密切相关。
抗TGF-β3抗体的开发
研究人员成功开发了一种高效且选择性的抗TGF-β3抗体（2A10），并通过晶体结构分析揭示了其与TGF-β3的结合机制。该抗体能够有效抑制TGF-β3的信号传导，并在临床前实验中表现出良好的抗纤维化效果。
临床前实验结果
在博来霉素诱导的小鼠肺纤维化模型中，2A10能够显著减少纤维化相关基因（如SERPINE1、FN1和COL1A1）的表达，并改善肺纤维化评分。此外，毒理学研究显示，该抗体在小鼠和食蟹猴中具有良好的耐受性，支持其在人类临床试验中的长期应用。
结论
本研究揭示了TGF-β3在系统性硬化症中的关键作用，并开发了一种高效且选择性的抗TGF-β3抗体。该抗体在临床前实验中表现出良好的抗纤维化效果和安全性，为系统性硬化症患者提供了一种潜在的新型治疗策略。此外，研究还表明，TGF-β3的表达与疾病严重程度密切相关，可能作为预测疾病进展的生物标志物。
研究亮点
1. TGF-β3在系统性硬化症中的关键作用
研究发现，TGF-β3在系统性硬化症患者的皮肤中显著上调，并且与疾病严重程度密切相关。
高效且选择性的抗TGF-β3抗体
研究人员成功开发了一种高效且选择性的抗TGF-β3抗体，并通过晶体结构分析揭示了其结合机制。
良好的临床前实验结果
该抗体在博来霉素诱导的小鼠肺纤维化模型中表现出显著的抗纤维化效果，并在毒理学研究中表现出良好的耐受性。
其他有价值的内容
研究还表明，血清生物标志物（如periostin和COMP）与TGF-β3的表达和疾病活动密切相关，可能作为预测疾病进展和评估治疗效果的生物标志物。此外，研究人员还发现，TGF-β3的表达在系统性硬化症患者的皮肤中具有显著的异质性，可能反映了疾病的复杂性和多样性。
这篇研究为系统性硬化症的治疗提供了新的思路，并为TGF-β3的靶向治疗奠定了坚实的基础。