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作者及发表信息

该研究由Keyong Sun、Runda Xu、Fuhai Ma、Naixue Yang、Yang Li、Xiaofeng Sun、Peng Jin、Wenzhe Kang、Lemei Jia、Jianping Xiong、Haitao Hu、Yantao Tian和Xun Lan等作者共同完成，分别来自清华大学医学院、国家癌症中心、北京医院、清华大学-北京生命科学研究所联合研究生项目、清华大学中心生命科学研究中心和教育部生物信息学重点实验室等机构。该研究于2022年发表在《Nature Communications》期刊上，DOI为10.1038/s41467-022-32627-z。

学术背景

胃癌（Gastric Cancer, GC）是全球第五大常见恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的第三大原因。尽管早期胃癌的治疗效果较好，但大多数患者在确诊时已处于晚期或转移阶段，预后较差。免疫治疗，尤其是针对PD-1和CTLA4的抗体，已在多种癌症类型中取得了显著进展，但在胃癌中的响应率相对较低。研究表明，肿瘤微环境（Tumor Microenvironment, TME）在胃癌的调控中起着重要作用，但其具体特征尚未完全阐明。因此，本研究旨在通过单细胞RNA测序（single-cell RNA sequencing, scRNA-seq）技术，解析胃癌微环境中的细胞组成及其相互作用，以期为胃癌的治疗提供新的策略。

研究流程

1. 样本收集与处理
   研究收集了10名未经治疗的胃癌患者的肿瘤组织、癌旁组织和外周血样本，共分离出166,533个细胞进行单细胞RNA测序。同时，还对部分样本进行了全外显子测序（whole-exome sequencing, WES）和RNA测序。

2. 单细胞RNA测序分析
   通过单细胞RNA测序，研究人员构建了胃癌微环境的细胞图谱，涵盖了免疫细胞、基质细胞和上皮细胞等多种细胞类型。研究使用UMAP（Uniform Manifold Approximation and Projection）技术对细胞进行聚类分析，并通过T细胞受体（TCR）和B细胞受体（BCR）测序数据，进一步研究了T细胞和B细胞的状态转换。

3. 肿瘤相关基质细胞（TASCs）的分析
   研究发现，肿瘤相关基质细胞（TASCs）在胃癌微环境中表现出显著的Wnt信号通路和血管生成活性，并与患者的生存率呈负相关。此外，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）和LAMP3+树突状细胞（DCs）在调节T细胞活性中起重要作用，并与TASCs形成细胞间相互作用枢纽。

4. T细胞耗竭轨迹分析
   通过克隆型和轨迹分析，研究发现TC17（IL-17+CD8+ T细胞）起源于组织驻留记忆T细胞，并可能分化为耗竭T细胞，表明存在一种新的T细胞耗竭途径。研究还发现，IL17+细胞可能通过IL17、IL22和IL26信号通路促进肿瘤进展，提示靶向IL17+细胞及其相关信号通路可能是治疗胃癌的潜在策略。

5. 数据验证与分析
   研究通过多种实验方法验证了单细胞RNA测序的结果，包括免疫组织化学染色、流式细胞术和体外细胞培养实验。此外，研究还利用TCGA（The Cancer Genome Atlas）数据集，进一步验证了研究结果的临床相关性。

主要结果

1. 胃癌微环境的细胞组成
   研究发现，胃癌微环境中存在多种细胞类型，包括T细胞、NK细胞、B细胞、浆细胞、髓系细胞、肥大细胞、红细胞、内皮细胞、成纤维细胞、平滑肌细胞、上皮细胞和内分泌细胞。其中，肿瘤相关基质细胞（TASCs）在肿瘤组织中显著富集，并表现出促肿瘤特征。

2. 肿瘤相关基质细胞（TASCs）的作用
   TASCs在胃癌微环境中表现出显著的Wnt信号通路和血管生成活性，并与患者的生存率呈负相关。此外，TASCs与肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）和LAMP3+树突状细胞（DCs）形成复杂的细胞间相互作用网络，共同调控肿瘤微环境。

3. T细胞耗竭的新途径
   研究发现，TC17（IL-17+CD8+ T细胞）起源于组织驻留记忆T细胞，并可能分化为耗竭T细胞，表明存在一种新的T细胞耗竭途径。此外，IL17+细胞可能通过IL17、IL22和IL26信号通路促进肿瘤进展。

4. 临床相关性验证
   研究通过TCGA数据集验证了单细胞RNA测序的结果，发现TASCs的高比例与患者的不良预后相关。此外，研究还发现，IL17+细胞及其相关信号通路在胃癌中的表达水平显著高于正常组织，提示其可能作为胃癌治疗的潜在靶点。

结论

本研究通过单细胞RNA测序技术，首次全面解析了胃癌微环境的细胞组成及其相互作用，揭示了肿瘤相关基质细胞（TASCs）和IL17+细胞在胃癌进展中的重要作用。研究结果为胃癌的治疗提供了新的策略，提示靶向TASCs和IL17+细胞及其相关信号通路可能是治疗胃癌的有效方法。此外，研究还发现了T细胞耗竭的新途径，为理解肿瘤免疫逃逸机制提供了新的视角。

研究亮点

1. 首次全面解析胃癌微环境的细胞组成
   本研究通过单细胞RNA测序技术，首次全面解析了胃癌微环境的细胞组成及其相互作用，为理解胃癌的发病机制提供了新的视角。

2. 发现T细胞耗竭的新途径
   研究发现，TC17（IL-17+CD8+ T细胞）起源于组织驻留记忆T细胞，并可能分化为耗竭T细胞，表明存在一种新的T细胞耗竭途径。

3. 提出新的治疗策略
   研究提示，靶向肿瘤相关基质细胞（TASCs）和IL17+细胞及其相关信号通路可能是治疗胃癌的有效方法，为胃癌的治疗提供了新的策略。

其他有价值的内容

研究还通过多种实验方法验证了单细胞RNA测序的结果，包括免疫组织化学染色、流式细胞术和体外细胞培养实验，进一步增强了研究结果的可靠性和临床相关性。此外，研究还利用TCGA数据集，进一步验证了研究结果的临床相关性，为未来的临床研究提供了重要的参考依据。