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该研究由Andrey V. Golovin、Sergey Panteleev、Alexander S. Zlobin、Nadia Anikeeva、Ivan Smirnov、Alexander Gabibov和Yuri Sykulev共同完成。研究团队来自多个机构，包括莫斯科国立大学的生物工程与生物信息学院、托马斯杰斐逊大学的微生物学与免疫学系、谢米亚金-奥夫钦尼科夫生物有机化学研究所等。该研究于2025年发表在《Biophysical Journal》期刊上，文章标题为“The Role of Peptide Conformation Presented by MHC in the Induction of TCR Triggering”。
该研究的主要科学领域是免疫学，特别是T细胞受体（TCR）与主要组织相容性复合体（MHC）结合的分子机制。TCR通过识别MHC呈递的短肽片段来启动免疫反应，但TCR如何区分刺激性和非刺激性肽-MHC复合物（pMHC）仍不清楚。该研究旨在揭示pMHC中肽的构象如何影响TCR的触发机制，特别是通过高分辨率晶体结构和超计算机模拟来探索TCR-pMHC相互作用的动态变化。
研究流程分为以下几个主要步骤：
模型构建：
研究团队基于已有的高分辨率TCR-pMHC晶体结构（PDB: 1AO7, 1QSF, 3TF7, 3TJH）构建了模型。这些模型仅使用了TCR的Fv片段和MHC的接触表面（残基1-180），并将MHC接触表面定位在模拟的xy平面上。
分子动力学模拟与平衡：
所有模型均使用Amber99SB力场进行参数化，并在TIP3P水模型中进行溶剂化。为了模拟生理条件，研究添加了Na⁺和Cl⁻离子以达到0.15 M的离子强度。每个结构经过5000步的最陡下降法进行能量最小化，并在300 K下进行动力学模拟。模拟中使用了速度重标度恒温器和随机细胞重标度恒压器，时间步长为2 fs。
系统设置与约束：
为了模拟TCR与pMHC在细胞表面的相互作用，研究对MHC的Cα原子施加了位置限制，以保持TCR相对于MHC的垂直方向。此外，研究使用PLUMED插件进行元动力学模拟，通过两个集体变量（TCR质心的x和y坐标）来扫描TCR与pMHC表面的可能相互作用。
元动力学模拟：
研究使用元动力学模拟来探索TCR与pMHC的动态相互作用。每个模拟长度为1微秒，每500步沉积一个高斯势能，偏置因子设置为16。通过这种方法，研究团队能够快速扫描TCR与pMHC的构象空间。
结果分析：
研究团队从自由能表面中选择了六个最小值作为生产运行的起点，每个运行轨迹长度为2.5微秒，最终得到了15微秒的元动力学轨迹。通过TiWary重加权方法，研究构建了自由能分布图，并分析了TCR与pMHC的相互作用。
研究的主要结果包括：
TCR-pMHC的构象多样性：
通过超计算机模拟和元动力学方法，研究揭示了TCR-pMHC复合物的多种亚稳态构象。这些构象依赖于MHC结合肽的构象，特别是在刺激性和非刺激性pMHC复合物中表现出显著差异。
刺激性pMHC复合物的独特构象：
研究发现，TCR与刺激性pMHC复合物结合时，能够形成一种独特的亚稳态构象，即TCR相对于pMHC的“反向取向”。这种构象在非刺激性pMHC复合物中未观察到，表明这种独特的TCR取向可能是TCR触发信号的关键。
肽构象对TCR触发的影响：
研究进一步发现，肽的构象变化（特别是在p6和v7位置）能够显著影响MHC螺旋的构象，从而改变TCR与pMHC的相互作用模式。这种构象变化通过非经典的氢键和接触稳定了TCR的亚稳态构象。
该研究揭示了TCR-pMHC相互作用的动态机制，特别是肽构象如何通过影响MHC的构象来调节TCR的触发。研究发现，TCR在刺激性pMHC复合物中能够形成独特的亚稳态构象，这可能是TCR触发信号的关键。这一发现为理解TCR如何区分不同pMHC复合物提供了新的分子机制，并为未来设计更有效的T细胞疗法提供了理论依据。
重要发现：
研究首次揭示了TCR在刺激性pMHC复合物中形成的独特亚稳态构象，这一构象在非刺激性复合物中不存在。
方法创新：
研究使用了元动力学模拟和超计算机技术，能够高效地扫描TCR与pMHC的构象空间，揭示了传统晶体结构无法观察到的动态变化。
应用价值：
该研究为设计能够优化TCR与pMHC结合的T细胞疗法提供了新的思路，特别是在癌症和病毒感染的免疫治疗中具有潜在应用价值。
研究还探讨了TCR与同种异体MHC复合物的相互作用，发现同种异体TCR-pMHC复合物缺乏在自体复合物中观察到的亚稳态构象。这一发现进一步支持了肽构象在TCR触发中的关键作用。
通过这项研究，研究团队为理解TCR-pMHC相互作用的动态机制提供了新的视角，并为未来的免疫治疗研究奠定了基础。