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主要作者及研究机构
本研究由Mariella G. Filbin、Itay Tirosh、Volker Hovestadt等共同主导，研究团队来自多个知名机构，包括麻省总医院、哈佛医学院、Broad研究所、维也纳医科大学等。研究于2018年4月20日发表在《Science》期刊上。
学术背景
H3K27M突变的胶质瘤（H3K27M-glioma）是一种主要发生在儿童中枢神经系统中线的致命性肿瘤。尽管其遗传学特征已被广泛研究，但其细胞架构及发育机制仍不清楚。H3K27M突变通过抑制PRC2（Polycomb Repressive Complex 2）的催化亚基EZH2，影响表观遗传调控，进而可能干扰细胞分化。本研究旨在通过单细胞RNA测序（single-cell RNA sequencing, scRNA-seq）技术，解析H3K27M胶质瘤的发育和致癌程序，揭示其细胞状态、增殖特征及与正常或其他恶性细胞的相似性，并为该疾病提供潜在的治疗靶点。
研究流程
1. 样本获取与单细胞分离
研究团队从六例H3K27M胶质瘤的诊断活检中获取新鲜组织，将样本解离为单细胞，并通过流式分选和全长scRNA-seq进行测序。最终保留了2458个通过质量控制（quality control）的细胞用于后续分析。
单细胞RNA测序数据分析
通过计算分析，研究团队将细胞表达谱按肿瘤来源分组，并识别出两个包含多个肿瘤细胞的非恶性细胞群（如微胶质细胞和少突胶质细胞）。在恶性细胞中，检测到癌症特异性异常（如点突变和拷贝数变异，CNVs），其中93.7%的细胞显示出这些异常。
跨肿瘤类型比较
研究团队比较了H3K27M胶质瘤与其他类型胶质瘤（如IDH突变型少突胶质细胞瘤、IDH突变型星形细胞瘤和IDH野生型胶质母细胞瘤）的恶性细胞转录组。发现H3K27M胶质瘤中有182个基因显著上调，且这些基因富集于PRC2靶基因。
肿瘤内异质性分析
通过识别肿瘤内的四个主要表达程序（细胞周期、星形细胞分化、少突胶质细胞分化和OPC样程序），研究团队揭示了H3K27M胶质瘤的发育层级结构。OPC样细胞表现出更高的增殖和肿瘤传播潜力，且这些细胞部分依赖于PDGFRA信号通路。
遗传异质性与肿瘤进化分析
通过CNV分析和单倍型推断，研究团队在部分肿瘤中发现了不同的遗传亚克隆。尽管这些亚克隆具有相似的发育层级结构，但它们在细胞状态的比例上存在差异。
模型验证
研究团队对来自患者样本的多个模型（如患者来源的异种移植模型PDX、胶质瘤球模型GS和分化胶质瘤细胞模型DGC）进行了单细胞测序，并与原发肿瘤细胞进行比较。发现PDX模型最接近原发肿瘤的恶性细胞状态，而GS模型部分重现了OPC样状态，并具有肿瘤起始能力。
主要结果
1. H3K27M胶质瘤的细胞架构
研究揭示了H3K27M胶质瘤主要由OPC样细胞组成，这些细胞具有更高的增殖和肿瘤传播潜力。PRC2的抑制可能导致OPC向少突胶质细胞分化的障碍，从而积累自我更新的OPC样细胞。
潜在治疗靶点
研究发现，OPC样细胞依赖于PDGFRA信号通路，且H3K27M胶质瘤中PRC1亚基BMI1显著上调。通过CRISPR敲除或药物抑制BMI1和PDGFRA，可显著降低H3K27M胶质瘤细胞的存活率。
与其他胶质瘤的比较
H3K27M胶质瘤与IDH突变型胶质瘤在细胞层级结构上相似，但在干细胞和分化程序上存在显著差异。H3K27M胶质瘤含有更多的增殖和未分化细胞，这可能解释了其更具侵袭性的行为。
结论
本研究通过单细胞RNA测序技术，首次在单细胞分辨率下解析了H3K27M胶质瘤的发育和致癌程序，揭示了其细胞层级结构和遗传异质性。研究结果表明，OPC样细胞是H3K27M胶质瘤的主要亚群，并提出了PDGFRA和BMI1作为潜在治疗靶点。这些发现为开发针对H3K27M胶质瘤的新型治疗策略提供了重要依据。
研究亮点
1. 单细胞分辨率下的肿瘤解析
本研究首次在单细胞水平上全面解析了H3K27M胶质瘤的细胞架构和发育程序。
潜在治疗靶点的发现
研究揭示了PDGFRA和BMI1作为H3K27M胶质瘤的潜在治疗靶点，为临床治疗提供了新方向。
跨肿瘤类型比较
通过与其他类型胶质瘤的比较，研究揭示了H3K27M胶质瘤的独特特征，进一步加深了对该疾病的理解。
其他有价值的内容
研究团队还开发了多种实验模型（如PDX、GS和DGC），用于验证原发肿瘤的细胞状态和功能特性。这些模型为未来研究H3K27M胶质瘤的生物学和治疗提供了重要工具。
这篇研究通过创新的单细胞RNA测序技术，为H3K27M胶质瘤的细胞架构和发育机制提供了前所未有的洞察，具有重要的科学和临床应用价值。