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该研究由Hoa Thi Nhu Tran、Kok Siong Ang、Marion Chevrier、Xiaomeng Zhang、Nicole Yee Shin Lee、Michelle Goh和Jinmiao Chen共同完成。研究团队来自新加坡免疫学网络（Singapore Immunology Network, SIGN）和新加坡科技研究局（Agency for Science, Technology and Research, A*STAR）。该研究于2020年发表在《Genome Biology》期刊上。
单细胞RNA测序（single-cell RNA sequencing, scRNA-seq）技术的快速发展使得大规模单细胞转录组数据的生成成为可能。然而，不同实验批次之间由于技术、时间、操作人员、试剂批次等因素的差异，导致数据中存在批次效应（batch effect）。批次效应会混淆生物学差异，影响数据的整合与分析。因此，开发有效的批次效应校正方法对于单细胞数据的整合至关重要。本研究旨在通过系统性评估现有的批次效应校正方法，确定最适合scRNA-seq数据的校正方法。
本研究包括以下几个主要步骤：
方法选择与数据集准备
研究选择了14种批次效应校正方法进行评估，包括Harmony、Liger、Seurat 3、MNN Correct、FastMNN、Combat、Limma等。研究使用了10个具有不同特征的数据集，涵盖了小鼠和人类的不同细胞类型（如树突状细胞、胰腺细胞、视网膜细胞等），并设计了五种测试场景：相同细胞类型不同技术、不同细胞类型、多批次、大数据集和模拟数据。
数据预处理与批次校正
对于每种方法，研究团队按照其推荐的预处理流程对数据进行标准化、缩放和高变基因（highly variable genes, HVGs）选择。随后，使用每种方法对数据进行批次校正，并将校正后的数据投影到低维空间（如PCA或UMAP）进行可视化。
性能评估
研究使用了四种评估指标来衡量批次校正方法的性能：k最近邻批次效应测试（k-nearest neighbor batch-effect test, kBet）、局部逆辛普森指数（local inverse Simpson’s index, LISI）、平均轮廓宽度（average silhouette width, ASW）和调整兰德指数（adjusted Rand index, ARI）。这些指标分别用于评估批次混合效果和细胞类型纯度的保持情况。
差异基因表达分析
研究还探讨了批次校正对差异基因表达（differential gene expression, DEG）分析的影响。通过模拟数据，研究比较了不同方法在检测差异表达基因方面的表现，计算了真阳性率（true positive, TP）、假阳性率（false positive, FP）和F分数（F-score）。
批次校正方法的性能比较
在五种测试场景中，Harmony、Liger和Seurat 3表现最为出色。Harmony在处理相同细胞类型不同技术的数据集时表现最佳，而Liger在处理不同细胞类型的数据集时表现优异。Seurat 3在处理多批次和大数据集时表现良好。相比之下，Combat、Limma和MMD-ResNet的表现较差。
批次混合与细胞类型纯度
通过kBet、LISI、ASW和ARI等指标的评估，Harmony和Seurat 3在批次混合和细胞类型纯度的平衡上表现最佳。Liger在批次混合方面表现优异，尤其是在处理复杂数据集时。
差异基因表达分析
在模拟数据中，Combat、MNN Correct和Zinb-Wave在差异基因表达分析中表现最佳，能够有效恢复真实的差异表达基因。相比之下，Scanorama和ScGen的表现较差，可能过度校正了生物学差异。
本研究系统性评估了14种批次效应校正方法，确定了Harmony、Liger和Seurat 3为最推荐的批次校正方法。Harmony由于其较短的运行时间，适合作为初步探索的首选方法，而Liger和Seurat 3在处理复杂数据集时表现优异。此外，Combat、MNN Correct和Zinb-Wave在差异基因表达分析中表现最佳。研究结果为单细胞数据的批次校正提供了重要参考，有助于提高数据整合和分析的准确性。
研究还详细讨论了每种方法的运行时间和内存需求，为实际应用中的资源分配提供了参考。例如，Harmony由于其较短的运行时间，适合处理大规模数据集，而Liger和Seurat 3在处理复杂数据集时表现优异，但需要更长的运行时间。
通过本研究，科研人员可以更好地选择适合其数据的批次校正方法，从而提高单细胞数据的分析质量和可靠性。