放射治疗面积缩小研究取得重大突破：减小放射治疗靶区不影响局部控制率同时显著减少放射治疗毒性
本研究由来自华南地区多家医疗中心的研究团队完成，主要作者包括Ling-Long Tang、Lin Chen等，研究单位包括中国广州中山大学肿瘤中心放射肿瘤科、中国中山市人民医院鼻咽头颈癌放射治疗科、中国佛山市第一人民医院鼻咽肿瘤科以及加拿大多伦多大学玛格丽特公主癌症中心放射肿瘤科。该研究论文发表于2025年的《CA: A Cancer Journal for Clinicians》期刊。
鼻咽癌是一种特殊的头颈部肿瘤，对于局部晚期鼻咽癌，诱导化疗(induction chemotherapy, IC)联合同步放化疗已成为标准治疗方案。近90%的患者在诱导化疗后肿瘤体积会明显缩小，平均肿瘤体积缩小幅度为20.1%至54.7%。然而，传统的放射治疗方案仍基于诱导化疗前的肿瘤体积进行计划，无论肿瘤对诱导化疗和同步放化疗的反应如何，这导致周围功能结构接受高剂量照射，引起高比例的听力损害(72%)、口干(57%)和颞叶损伤(12%)，严重影响患者的生活质量。
基于此，研究者提出了一种新方案：在诱导化疗后，仅对残留肿瘤给予全剂量放射治疗。理论上，这种减小放射治疗靶区的方法可能在维持同等治疗效果的同时减少相关毒性反应。本研究旨在验证这一假设，即基于诱导化疗后肿瘤体积的减小放射治疗靶区方案（后诱导化疗组）相比传统的基于诱导化疗前肿瘤体积的放射治疗方案（前诱导化疗组）对局部晚期鼻咽癌患者的疗效不劣。
这是一项多中心、非劣性、开放标签、随机对照的3期临床试验，在中国三家医疗中心进行。研究的主要入选标准包括：新诊断、组织学确认的非角化型鼻咽癌；根据美国癌症联合委员会/国际抗癌联盟（AJCC/UICC）第8版分期为III-IVA期；年龄18-70岁；Karnofsky功能状态评分≥70；血液学功能充分；患者必须在入组前完成三个周期的吉西他滨联合顺铂诱导化疗。
主要排除标准包括：诱导化疗后肿瘤进展；既往接受过鼻咽或颈部的化疗、放疗或手术（诊断性除外）；有癌症病史；哺乳或怀孕；严重共存疾病；或需要姑息治疗。所有参与者都提供了书面知情同意。
符合条件的患者以1:1比例随机分配到减小放射治疗靶区组（后诱导化疗组）或常规放射治疗靶区组（前诱导化疗组），按照试验中心和疾病分期（III或IVA）进行分层。集中随机化在中山大学肿瘤中心的临床试验中心进行。治疗组分配对患者和医生不设盲，但对中央影像学审查委员会和统计师设盲。
所有患者均采用调强放射治疗(intensity-modulated radiotherapy)。放射治疗靶区的定义按照国际辐射单位和测量委员会（ICRU）报告50和62进行。肿瘤靶区(GTV)包含原发肿瘤(GTVnx)和受累颈部淋巴结(GTVnd)，这些区域将接受全处方的根治剂量照射，并根据分配组进行勾画。
在后诱导化疗组中，GTVnx基于诱导化疗后的磁共振成像(MRI)勾画，对于无初始骨结构侵犯的患者仅包括鼻咽残留的软组织肿块。然而，对于初始有骨结构侵犯的患者，根据诱导化疗前的影像学勾画受累的骨结构，以确保骨内所有初始病变都被包括，不管诱导后信号变化如何，而GTVnx的软组织部分仍基于诱导后MRI勾画。GTVnd基于诱导化疗后影像学勾画。对于在诱导化疗后无肿瘤信号（由中央影像学审查委员会确认）的患者，后诱导化疗组的GTVnx将不再勾画。任何在诱导化疗后MRI上完全消退的淋巴结，后诱导化疗组的GTVnd也不再勾画，高风险临床靶区（CTV）将覆盖原先受累的脂肪间隙。
在前诱导化疗组中，GTV将基于诱导化疗前MRI勾画，并包括诱导化疗前肿瘤侵犯的所有结构，即使这些结构不再肉眼可见。当可获得时，诱导化疗前的18F-氟脱氧葡萄糖检查也用于勾画。
高风险CTV定义为GTVnx加上5-10毫米边缘（如果邻近脑干或脊髓则后方为2-3毫米）和GTVnd加上3-5毫米边缘。此外，在后诱导化疗组中，该体积应包含诱导化疗前的所有肿瘤体积。低风险CTV定义为高风险CTV加上5-10毫米边缘。计划靶区(PTV)定义为GTV或CTV加上3-5毫米边缘。处方剂量为原发肿瘤70戈瑞(Gy)，颈部淋巴结66-70 Gy，高风险CTV 60-62 Gy，低风险CTV 54-56 Gy，分30-33次照射（每日一次，每周五次）。放疗期间，每3周静脉给予顺铂100 mg/m²进行2-3个周期的同步化疗。
基线评估在诱导化疗前2周内进行。在诱导化疗完成后第7天和放化疗后第16周，使用鼻咽镜评估原发肿瘤。急性毒性反应采用国家癌症研究所常见毒性标准4.0版评估，放射相关的晚期毒性采用放射治疗肿瘤学组和欧洲癌症研究与治疗组织(EORTC)晚期放射性发病率评分方案评估。生活质量评估采用EORTC生活质量核心问卷30项(QLQ-C30)3.0版和头颈部35项问卷(QLQ-H&N35)1.0版。
患者在前3年每3个月随访一次，之后每6个月随访一次直至死亡。首次放射学检查和Epstein-Barr病毒DNA检测在治疗完成后3个月进行，随后在接下来的3年内至少每6个月一次，之后每年一次。体格检查在前3年内每3个月安排一次，之后每6个月一次。
研究的主要终点是局部区域无复发生存率，定义为从随机化到局部和/或区域复发或任何原因死亡（转移除外）的时间。次要终点包括总生存率、无远处转移生存率、无病失败生存率、放射相关毒性和生活质量。
本试验旨在确定减小放射治疗靶区在3年局部区域无复发生存率方面是否不劣于常规放射治疗靶区。根据以往数据，假设两组的3年局部区域无复发生存率均为92%。非劣效边界设定为8%。因此，在80%的检验效能和5%的单侧I类错误下，考虑到5%的失访或退出率，需要至少435名患者。
在2020年8月7日至2022年5月27日间，研究者共纳入并随机分配445名患者到后诱导化疗组（n=225）或前诱导化疗组（n=220）。两组基线特征均衡。大多数患者（n=354；80%）采用容积调强弧形治疗技术。所有患者均进行每日影像引导，使用锥形束计算机断层扫描（n=319；72%）或千伏正交成像（n=126；28%）。
后诱导化疗组的平均肿瘤靶区体积（GTV）明显小于前诱导化疗组（66.6±34.8 vs. 80.9±39.7 cm³；p<0.001）。后诱导化疗组的平均原发肿瘤靶区（GTVnx）（50.6±29.9 vs. 60.8±35.6 cm³；p=0.002）和淋巴结靶区（GTVnd）（15.9±17.3 vs. 20.4±20.4 cm³；p=0.02）也更小。两组GTV接受的放射剂量无差异。此外，后诱导化疗组周围功能结构（如内耳、中耳、腮腺和颞叶）接受的剂量显著降低。
经过中位随访40.4个月（四分位距，36.4-44.8个月）后，445名患者中有38名（8.5%）出现局部区域复发（后诱导化疗组17名[7.6%] vs. 前诱导化疗组21名[9.5%]）。基于意向治疗人群，后诱导化疗组的3年局部区域无复发生存率为91.5%（95%置信区间[CI]，87.9%-95.4%），而前诱导化疗组为91.2%（95% CI，87.5%-95.1%），差异为0.3%（95% CI，-4.9%至5.5%）；分层风险比为0.82（95% CI，0.44-1.50）。方案内分析结果类似。
最后随访时，445名患者中有18名（4.0%）死亡（后诱导化疗组10名[4.4%] vs. 前诱导化疗组8名[3.6%]）。后诱导化疗组的3年总生存率为96.8%（95% CI，94.4%-99.2%），前诱导化疗组为96.7%（95% CI，94.3%-99.1%），分层风险比为1.22（95% CI，0.48-3.10）；后诱导化疗组的3年无远处转移生存率为91.7%（95% CI，88.0%-95.4%），前诱导化疗组为93.3%（95% CI，89.9%-96.8%），分层风险比为1.27（95% CI，0.63-2.55）；后诱导化疗组的3年无病失败生存率为85.1%（95% CI，80.4%-90.0%），前诱导化疗组为85.9%（95% CI，81.4%-90.8%），分层风险比为0.96（95% CI，0.60-1.55）。
在安全性人群中，两组间急性化疗相关毒性反应无明显差异。然而，后诱导化疗组的急性放射相关毒性发生率显著降低，包括3-4级黏膜炎（19.8% vs. 34.1%；p<0.001）和3级口干（4.1% vs. 8.6%；p=0.048）。后诱导化疗组的晚期放射毒性发生率也较低，包括3-4级中耳炎（9.5% vs. 20.9%；p<0.001）、听力损害（4.1% vs. 9.1%；p=0.03）和3级口干（3.6% vs. 9.5%；p=0.01）。
在安全性人群中，两组基线生活质量评分相当。在442名患者中的282名（63.8%）无病且完成3年随访的患者中，274名（62.0%）完成了EORTC QLQ-C30问卷，273名（61.8%）完成了QLQ-H&N35问卷。与基线评分相比，后诱导化疗组在QLQ-C30量表中的总体健康状况（差异6.8 [95% CI，1.9-1.6]；p=0.005）、身体功能（差异3.5 [95% CI，0.3-6.8]；p=0.005）和情绪功能（差异4.5 [95% CI，0.1-8.9]；p=0.02）以及在QLQ-H&N35量表中的口干（差异-8.4 [95% CI，-14.3至-2.4]；p=0.02）和黏稠唾液（差异-7.1 [95% CI，-12.5至-1.6]；p=0.04）方面在3年时有明显改善。
本研究证明了基于诱导化疗后肿瘤体积的减小放射治疗靶区方案不劣于传统的基于诱导化疗前肿瘤体积的放射治疗方案，同时减少了放射相关的急性和晚期毒性反应并改善了生活质量。
减小放射治疗靶区的优势在于存活率的非劣性和毒性反应及生活质量的优越性。存活率的非劣性源于试验的内在特性。通常，肿瘤病灶的扩大和周围浸润符合肿瘤克隆源密度原则，从亚临床、显微到临床可检测病灶逐渐增加，分别需要54-56 Gy、60-62 Gy和66-70 Gy的照射剂量。随着诱导化疗在肿瘤缩小方面的显著疗效，一些临床可检测的病灶可能减少到显微或亚临床水平，需要较低的放射剂量。
关于毒性反应和生活质量的优越性，减少对诱导化疗后肿瘤体积的根治性照射范围不可避免地导致周围结构接受的放射剂量减少。在毒性方面，研究观察到晚期3级或更高级别中耳炎显著减少。这对鼻咽癌患者具有重要的临床意义，因为放射导致的中耳炎通常是一种不可逆的疾病，可能导致社交和情绪功能障碍或精神疾病，从而降低生活质量，造成残疾。此外，急性黏膜炎也显著减少。黏膜炎是放疗期间最常见的急性毒性反应，导致体重减轻和生活质量下降。在本研究中，减小放射治疗靶区将3级或更高级别黏膜炎的发生率降低了近15%，从而减少了约10%患者的体重减轻并改善了生活质量。
本研究的主要局限性在于试验是在鼻咽癌流行区域进行的，几乎所有患者都有WHO 3级组织学和相关的Epstein-Barr病毒感染。因此，对于非流行区域的患者，目前研究结果的适用性尚不明确。然而，特别是在与Epstein-Barr病毒相关的鼻咽癌中，已观察到类似的治疗反应。
本研究提供了有力证据，表明基于诱导化疗后肿瘤体积的减小放射治疗靶区是一种安全的局部控制方法，可减少毒性反应并改善生活质量，这建议对于非远处转移和非角化型鼻咽癌，减小放射治疗靶区可能成为未来治疗指南中的有效选择。