这篇文档属于类型a，即报告了一项原创性研究。以下是针对该研究的学术报告：
该研究的主要作者包括Sei Muraoka、William D. Brodie、Megan N. Mattichak等，研究机构主要来自美国密歇根大学（University of Michigan）以及日本东京的东邦大学医学院（Toho University School of Medicine）。研究结果发表在2025年1月的《Arthritis & Rheumatology》期刊上，卷号为77，期号为1，页码为80-91。
系统性硬化症（Systemic Sclerosis, SSc）是一种慢性进行性自身免疫疾病，以微血管损伤和多个器官（如皮肤、肺、心脏、肾脏和胃肠道）的不可逆纤维化为特征。皮肤纤维化是SSc的标志性症状，与疾病严重程度和生活质量下降密切相关。然而，SSc的发病机制尚不明确，且目前缺乏有效的疾病修饰治疗手段。CD13（氨基肽酶N，Aminopeptidase N）是一种广泛表达的金属肽酶，其可溶性形式（sCD13）通过基质金属蛋白酶14（MMP14）从细胞表面切割产生，并通过缓激肽受体B1（B1R）介导促炎、促关节炎和促血管生成反应。本研究的目的是探索靶向sCD13-B1R信号轴在SSc纤维化中的抗纤维化潜力。
研究分为多个步骤，主要包括以下内容：
基因表达分析
研究人员首先检测了SSc患者皮肤样本和培养的皮肤成纤维细胞中CD13、B1R和MMP14的表达水平。结果显示，弥漫性皮肤型SSc（dcSSc）患者皮肤活检中CD13、B1R和MMP14的基因表达显著升高。单细胞分析进一步发现，BDKRB1（编码B1R的基因）在SSc特有的COL8A1阳性肌成纤维细胞中表达最高。
体外实验
研究人员使用转化生长因子β（TGFβ）刺激dcSSc皮肤成纤维细胞，发现TGFβ诱导了BDKRB1的表达和sCD13的产生。进一步实验表明，sCD13处理dcSSc成纤维细胞会促进纤维化基因表达、信号传导、细胞增殖、迁移和凝胶收缩。这些促纤维化反应可被B1R拮抗剂阻断。
动物模型
研究人员使用博来霉素诱导的皮肤纤维化小鼠模型，评估了CD13和B1R在纤维化中的作用。结果显示，缺乏CD13或BDKRB1的小鼠对博来霉素诱导的皮肤纤维化和炎症具有抵抗力。此外，药理学抑制B1R也表现出类似的抗纤维化效果。
信号通路研究
研究人员通过免疫荧光和蛋白质印迹实验，验证了sCD13通过B1R激活ERK1/2和Smad2信号通路，从而促进纤维化反应。这些结果表明，sCD13-B1R信号轴在SSc纤维化中发挥了关键作用。
基因表达分析
在SSc患者皮肤中，CD13和MMP14的表达显著升高，且与皮肤纤维化评分（mRSS）显著相关。单细胞分析进一步揭示了BDKRB1在SSc特有的肌成纤维细胞中的高表达。
体外实验
sCD13处理显著增强了dcSSc成纤维细胞的纤维化表型，包括胶原蛋白I（COL1A1）和α平滑肌肌动蛋白（α-SMA）的表达增加。这些效应可被B1R拮抗剂SSR240612抑制。
动物模型
CD13或BDKRB1敲除小鼠对博来霉素诱导的皮肤纤维化表现出显著抵抗力。药理学抑制B1R也显著减轻了皮肤纤维化和炎症反应。
信号通路研究
sCD13通过B1R激活ERK1/2和Smad2信号通路，从而促进纤维化反应。B1R拮抗剂能够阻断这些信号通路的激活，从而抑制纤维化。
该研究首次证明了sCD13在SSc皮肤纤维化中的关键作用，并表明靶向sCD13-B1R信号轴是一种有前景的新型治疗策略。研究结果表明，sCD13通过B1R促进肌成纤维细胞分化和纤维化反应，而B1R拮抗剂能够有效抑制这些过程。这些发现为SSc纤维化的治疗提供了新的分子靶点。
重要发现
该研究首次揭示了sCD13-B1R信号轴在SSc纤维化中的关键作用，并证明了B1R拮抗剂在体外和体内实验中的抗纤维化效果。
方法创新
研究采用了单细胞RNA测序技术，精确解析了SSc皮肤中不同细胞类型的基因表达谱，特别是BDKRB1在SSc特有肌成纤维细胞中的高表达。
应用价值
该研究为SSc纤维化的治疗提供了新的分子靶点，具有重要的临床应用潜力。
研究还发现，TGFβ通过上调MMP14和BDKRB1的表达，促进了sCD13的释放和纤维化反应。这一发现进一步揭示了TGFβ在SSc纤维化中的多重作用，为未来的研究提供了新的方向。
该研究通过多层次的实验设计和深入的数据分析，全面解析了sCD13-B1R信号轴在SSc纤维化中的作用机制，并为开发新型抗纤维化治疗策略提供了重要的理论基础和实验依据。