这篇文档属于类型a，是一篇关于IL-17RA信号在结直肠癌晚期阶段中双重抑癌功能的原创研究报道。以下是详细的研究报告：

主要作者与机构

本研究的主要作者包括Dominic Denk、Mallika Ramakrishnan、Claire Conche等，他们来自德国的Georg-Speyer-Haus肿瘤生物学与实验治疗研究所、法兰克福大学医院、Quadram Institute Bioscience等多家机构。该研究于2025年3月11日发表在《Immunity》期刊上。

学术背景

结直肠癌（CRC）是全球第三大常见癌症，其五年生存率仅为64%。研究表明，肿瘤微环境（TME）在结直肠癌的发生、侵袭和转移过程中起着关键作用。IL-17家族细胞因子在多种肿瘤进展中被认为具有促进作用，但其在结直肠癌中的作用机制尚不明确。本研究的目的是探讨IL-17RA信号在结直肠癌早期和晚期阶段的不同功能，尤其是在肿瘤侵袭和转移中的作用。

研究流程

1. IL-17RA表达与结直肠癌预后的关系

研究首先通过癌症基因组图谱（TCGA）分析，发现IL-17RA低表达与晚期结直肠癌患者的不良预后显著相关。研究人员使用小鼠模型验证了这一发现，发现IL-17RA缺失在早期肿瘤形成中具有抑制作用，但在晚期肿瘤侵袭和转移中则表现出促肿瘤作用。

2. IL-17RA对上皮-间质转化（EMT）的调控

为了研究IL-17RA信号对EMT的影响，研究人员从小鼠模型中分离了肿瘤类器官，并通过小发夹RNA（shRNA）敲低IL-17RA表达。结果显示，IL-17RA缺失显著增强了EMT相关基因（如Twist、Snail、Zeb1）的表达。进一步的实验表明，IL-17RA通过抑制表皮生长因子受体（EGFR）介导的Src激酶活化来限制EMT。

3. IL-17RA在髓系细胞中的抗肿瘤免疫作用

研究还发现，IL-17RA在髓系细胞中通过激活Dectin-1/Syk信号通路，促进IL-18的分泌，从而增强CD8+ T细胞介导的抗肿瘤免疫。在IL-17RA缺失的小鼠中，真菌入侵增加，但真菌诱导的免疫反应被抑制，导致肿瘤侵袭性增强。

4. 联合IL-17A与热灭活白色念珠菌（HKCA）的免疫治疗

研究人员进一步验证了IL-17A与HKCA联合治疗对微卫星稳定（MSS）结直肠癌的免疫治疗敏感性。实验结果显示，联合治疗显著增强了抗PD-1治疗的效果，减少了肿瘤生长并改善了CD8+ T细胞的功能。

主要结果

1. IL-17RA在晚期结直肠癌中的抑癌作用：IL-17RA低表达与不良预后相关，IL-17RA缺失增强了肿瘤的侵袭性和转移能力。
2. IL-17RA对EMT的调控：IL-17RA通过抑制EGFR/Src信号通路限制EMT，减少肿瘤细胞的侵袭性。
3. IL-17RA在髓系细胞中的免疫调节作用：IL-17RA通过激活Dectin-1/Syk信号通路促进IL-18分泌，增强CD8+ T细胞的抗肿瘤免疫反应。
4. 联合治疗的抗肿瘤效果：IL-17A与HKCA联合治疗显著增强了抗PD-1治疗的效果，为MSS结直肠癌的免疫治疗提供了新的策略。

结论

本研究揭示了IL-17RA信号在结直肠癌晚期阶段的双重抑癌功能，即通过抑制EMT和增强真菌诱导的抗肿瘤免疫来限制肿瘤的侵袭和转移。这一发现不仅深化了对IL-17信号在肿瘤进展中作用机制的理解，还为结直肠癌的免疫治疗提供了新的思路和潜在的治疗靶点。

研究亮点

1. IL-17RA在结直肠癌中的双重功能：早期抑制肿瘤形成，晚期限制肿瘤侵袭和转移。
2. IL-17RA对EMT的调控机制：通过EGFR/Src信号通路抑制EMT。
3. IL-17RA在髓系细胞中的免疫调节作用：通过Dectin-1/Syk信号通路增强抗肿瘤免疫。
4. 联合治疗的临床应用潜力：IL-17A与HKCA联合治疗显著提高抗PD-1治疗的敏感性。

其他有价值的内容

研究还探讨了真菌入侵对肿瘤侵袭性的影响，发现IL-17RA缺失导致真菌入侵增加，进一步验证了IL-17RA在维持肠道屏障功能中的重要作用。此外，研究提出了利用IL-17信号通路增强免疫治疗的策略，为结直肠癌的治疗提供了新的方向。

通过本研究，研究人员不仅揭示了IL-17RA信号在结直肠癌中的复杂作用机制，还为开发新的免疫治疗方法提供了重要的理论依据。