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主要作者与机构

本研究的主要作者包括Zhen-Lv Lin、Jian Ding、Guo-Ping Sun、Dan Li、Shan-Shan He、Xiao-Fei Liang、Xun-Ru Huang和Jie Xie。他们分别来自福建医科大学第一附属医院急诊科、福建医科大学第一附属医院消化内科、青岛市第七人民医院药剂科、福建医科大学协和医院消化内科、上海交通大学医学院上海癌症研究所肿瘤相关基因国家重点实验室、福建师范大学附属医院消化内科等机构。该研究发表于《Current Medical Science》期刊，2020年第40卷第1期。

学术背景

本研究的主要科学领域是癌症治疗中的药物递送系统，特别是针对肝癌的靶向治疗。肝癌是全球第五大常见癌症，也是癌症相关死亡的第二大原因。尽管在早期阶段（BCLC 0和A期）可以通过手术切除、肝移植和射频消融（RFA）等治愈性治疗手段进行治疗，但超过80%的患者在确诊时已处于疾病晚期。传统的治疗方法如经动脉化疗栓塞（TACE）或放射性栓塞（BCLC B期）以及索拉非尼（BCLC C期）虽然对这些患者有一定的生存益处，但肝癌的发病率和死亡率仍在上升，表明当前治疗手段的局限性。因此，开发能够安全有效地将治疗药物递送至靶点的方法是癌症治疗中的一个重要研究领域。

本研究的背景知识包括纳米载体系统（如胶束、脂质体和纳米颗粒）以及聚合物系统在药物递送中的应用。这些系统可以延长药物的血液循环时间并增强药物在肿瘤中的递送。磁性驱动递送系统具有将药物、基因或细胞递送至靶器官的潜力，其特点包括能够在体内递送不同的生物分子、通过外部磁力进行非侵入性靶向以及在各种成像系统中进行体内追踪。此外，通过引入特定配体（如阳离子白蛋白、硫胺素或转铁蛋白）或表面活性剂、蛋白质或肽的修饰，可以提高其摄取效率。

本研究的目标是开发一种基于表皮生长因子受体（EGFR）肽修饰的磁性聚合物脂质体（MPLs）的药物递送系统，用于肝癌的靶向治疗。通过结合磁性靶向和EGFR肽修饰，实现药物在肝脏肿瘤中的双重靶向递送，从而提高药物的治疗效果并减少副作用。

研究流程

本研究包括多个步骤，具体如下：

1. 材料与方法

   • 材料：使用的材料包括脱乙酰度高于90%的壳聚糖、十八烷基季铵化羧甲基壳聚糖（OQC）、聚乙二醇化OQC（PEG-OQC）、疏水性磁性（HM）纳米颗粒、EGFR肽、N-琥珀酰亚胺基3-(2-吡啶二硫代)丙酸酯（SPDP）、2-亚氨基硫醇、二琥珀酰亚胺基辛二酸酯（DSS）和PD-10柱。紫杉醇（PTX）购自Sigma-Aldrich公司。所有其他化学品均为试剂级。研究方案经福建医科大学第一附属医院伦理委员会批准，实验符合《赫尔辛基宣言》（2000年修订版）的规定。
   • MPLs的制备：采用反相蒸发法（REV）制备MPLs。将OQC、PEG-OQC、HM纳米颗粒和胆固醇（重量比为1:0.2:0.2:0.9，总脂质30 mg）溶解在4 ml氯仿中，得到有机相。将6 ml去离子水作为水相，与有机相混合，超声处理120秒，形成凝胶状MPL悬浮液。通过磁力分离MPL溶液，并用去离子水洗涤三次。收集的产物冷冻干燥并储存。
   • EGFR肽修饰：首先，将MPLs与SPDP反应，在纳米颗粒表面形成2-吡啶二硫醇基团。然后将2-吡啶二硫醇修饰的MPL溶液与EGFR肽混合，形成MPL与EGFR肽之间的二硫键。通过紫外/可见光谱（UV/Vis）测量反应样品在343 nm处的吸光度，确定EGFR肽的修饰效率。

2. MPLs的表征

   • 粒径与形态：使用ZetaPALS/Bi-MAS（Brookhaven Instruments, USA）测量MPLs的粒径，透射电子显微镜（TEM）观察MPLs的形态。结果显示，MPLs呈球形，粒径分布较窄，水动力学直径为87.3±0.7 nm，多分散指数（PDI）为0.184。EGFR肽修饰后，MPLs的粒径略有变化，水动力学直径为83.2±1.1 nm，PDI为0.193。
   • 药物包封效率与体外药物释放：使用高效液相色谱（HPLC）测定PTX的浓度，计算药物包封效率（EE）和载药量（LE）。结果显示，PTX的包封效率高于90%，载药量为15%。体外药物释放实验表明，PTX从MPLs中释放的速度在最初的24小时内较快，随后逐渐减慢。

3. 癌细胞摄取实验

   • 细胞摄取定量：使用流式细胞仪（FACS Calibur）检测SMMC-7721细胞对荧光标记的EGFR肽修饰MPLs的摄取效率。结果显示，EGFR肽修饰的MPLs在SMMC-7721细胞中的荧光强度显著高于未修饰的MPLs，表明EGFR肽修饰能够增强MPLs在癌细胞中的摄取。

4. 体外细胞毒性实验

   • MTT实验：将SMMC-7721细胞与不同浓度的MPLs共孵育48小时，使用MTT法检测细胞存活率。结果显示，PTX负载的EGFR肽修饰MPLs对SMMC-7721细胞具有显著的细胞毒性，且磁性力能够进一步增强其细胞毒性。

5. 肿瘤摄取研究

   • 动物模型实验：使用32只携带肿瘤结节的小鼠作为动物模型，分为四组：PTX溶液组、PTX负载MPLs组、PTX负载EGFR肽修饰MPLs组和PTX负载EGFR肽修饰MPLs加磁力组。结果显示，PTX负载EGFR肽修饰MPLs加磁力组在肿瘤中的PTX水平显著高于其他组，表明磁性力能够增强药物在肿瘤中的靶向递送。

主要结果

1. MPLs的制备与表征：成功制备了PEG包被的MPLs，并通过EGFR肽修饰实现了MPLs的靶向功能。MPLs的粒径分布较窄，水动力学直径为87.3±0.7 nm，EGFR肽修饰后粒径略有变化，水动力学直径为83.2±1.1 nm。
2. 药物包封与释放：PTX的包封效率高于90%，载药量为15%。体外药物释放实验表明，PTX从MPLs中释放的速度在最初的24小时内较快，随后逐渐减慢。
3. 癌细胞摄取：EGFR肽修饰的MPLs在SMMC-7721细胞中的摄取效率显著高于未修饰的MPLs，表明EGFR肽修饰能够增强MPLs在癌细胞中的靶向摄取。
4. 细胞毒性：PTX负载的EGFR肽修饰MPLs对SMMC-7721细胞具有显著的细胞毒性，且磁性力能够进一步增强其细胞毒性。
5. 肿瘤摄取：PTX负载EGFR肽修饰MPLs加磁力组在肿瘤中的PTX水平显著高于其他组，表明磁性力能够增强药物在肿瘤中的靶向递送。

结论

本研究成功开发了一种基于EGFR肽修饰的磁性聚合物脂质体（MPLs）的药物递送系统，用于肝癌的靶向治疗。通过结合磁性靶向和EGFR肽修饰，实现了药物在肝脏肿瘤中的双重靶向递送，显著提高了药物的治疗效果并减少了副作用。研究结果表明，PTX负载的EGFR肽修饰MPLs在体外和体内均表现出显著的抗肿瘤活性，且磁性力能够进一步增强药物的靶向递送效率。该研究为肝癌的靶向治疗提供了一种新的药物递送系统，具有重要的科学价值和临床应用前景。

研究亮点

1. 双重靶向策略：通过结合磁性靶向和EGFR肽修饰，实现了药物在肝脏肿瘤中的双重靶向递送，显著提高了药物的治疗效果。
2. 高药物包封效率：PTX的包封效率高于90%，载药量为15%，表明MPLs能够有效负载并释放药物。
3. 显著的抗肿瘤活性：PTX负载的EGFR肽修饰MPLs在体外和体内均表现出显著的抗肿瘤活性，且磁性力能够进一步增强其细胞毒性和靶向递送效率。

其他有价值的内容

本研究还探讨了MPLs的制备方法、表征技术以及药物释放动力学，为后续研究提供了重要的参考依据。此外，研究还验证了磁性力在药物靶向递送中的重要作用，为开发其他类型的磁性靶向药物递送系统提供了新的思路。