本文由Haoyi Cui和Martine Culty撰写，可通信作者为Martine Culty，隶属于美国南加州大学Alfred E. Mann School of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences的药理学和药物科学系。文章发表于2023年8月31日，发表在Frontiers in Toxicology期刊上，题目为《Do macrophages play a role in the adverse effects of endocrine disrupting chemicals (EDCs) on testicular functions?》。

学术背景

本文聚焦于内分泌干扰物（Endocrine Disrupting Chemicals，简称EDCs）对雄性生殖系统的影响，尤其是睾丸巨噬细胞（Testicular Macrophages，简称TMφ）在这一过程中可能扮演的角色。近年来，EDCs影响雄性生殖功能的研究越来越受到关注。动物研究表明，这些化学物质可能对精子生成（spermatogenesis）、类固醇生成（steroidogenesis）等造成负面作用，而流行病学研究表明，孕妇体内抗雄激素型EDCs的水平可能与新生儿生殖异常呈相关关系。TMφ一直被认为是睾丸免疫特权、稳态及发育的重要调控者，它们与支持精子干细胞（Spermatogonial Stem Cells，简称SSCs）和莱氏细胞（Leydig Cells）的功能密切相关。本文旨在探讨EDCs是否通过干扰TMφ与睾丸其他细胞的相互作用，对雄性生殖功能造成不良影响。

主要观点与讨论

文章的主要内容可分为以下几个部分：

1. 睾丸巨噬细胞的基本功能

TMφ被认为是雄性生殖系统的“守护者”，其主要功能包括： - 免疫特权维持：TMφ通过分泌抗炎性细胞因子（如IL-10），保护未成熟的生殖细胞不受免疫系统的攻击。 - 组织稳态与发育：TMφ在胎儿期支持睾丸血管化及组织形成，与SSCs的自稳能力密切相关。 - 细胞间相互作用：TMφ与SSCs、莱氏细胞、甚至可能包括支持细胞（Sertoli Cells，简称SCs）之间存在重要的细胞-细胞通讯机制，例如通过分泌巨噬细胞集落刺激因子（Macrophage Colony-Stimulating Factor，简称CSF1）调节生殖细胞的环境。

2. EDCs对雄性生殖的潜在影响

EDCs是一类具有抗雄激素或类似雌激素特性的化学物质。本文重点分析了两种模型化合物——植物雌激素Genistein（Gen）和塑化剂二（2-乙基己基）邻苯二甲酸酯（DEHP）。它们的潜在影响包括： - 通过扰乱胎儿期雄激素水平，诱发睾丸发育偏差综合征（Testicular Dysgenesis Syndrome, TDS）。 - 在动物模型中导致精子生成、类固醇生成过程中的基因表达变化，以及精子质量下降的长远风险。 - 流行病学证据表明，人类胎儿和新生儿在暴露于EDCs后，可能出现睾丸机能损伤、生殖激素水平失调等问题。

3. 睾丸巨噬细胞与其他细胞的关键相互作用

文章进一步探讨了TMφ分别与SSCs、莱氏细胞以及SCs的关系： 1. TMφ与精子干细胞（SSCs）的相互作用
TMφ通过分泌CSF1与SSCs保持相互作用，促进其增殖与分化。遗传研究表明，如果这一信号通路被破坏，会导致SSCs不足，最终影响精子生成。 - 一些动物模型研究表明，Gen和DEHP对SSCs的基因表达以及精子生成的长期维持能力产生不良影响。 - 例如，在小鼠和大鼠的子宫内暴露模型中发现，这两种化学物显著干扰了SSC相关基因（如Thy1）的表达。

1. TMφ与莱氏细胞的相互作用
   莱氏细胞是产生睾酮的重要细胞，其功能部分受到TMφ分泌因子如CSF1和25-hydroxycholesterol的调控。这种相互作用在性成熟时尤其重要。

   • 各类研究显示，Gen和DEHP可通过直接作用于莱氏细胞或间接影响TMφ，干扰其类固醇生成能力，导致雄激素合成下降。
   • 人类母婴研究（如北海道队列研究）表明，母体血液中DEHP水平的增加与新生儿内分泌激素比例失调呈显著相关。

2. TMφ与支持细胞（SCs）的相互作用
   SCs主要为睾丸内的生殖细胞提供营养支持，并形成血-睾屏障防止免疫攻击。尽管目前没有直接证据显示TMφ和SCs之间存在明确的直接相互作用，但一些数据表明它们可能间接合作以调控睾丸炎症及生精功能。

4. Gen和DEHP对睾丸细胞间相互作用的总体影响

虽然单独的Gen或DEHP研究已明确了其对睾丸器官发育与功能的毒害性影响，但两者混合作用的潜在机制更为复杂。研究表明，两种化学物的联合暴露对TMφ的基因表达影响往往高于单独暴露，这可能导致更显著的生殖系统损伤。

5. 未来方向与意义

该文章强调了以下几方面未来研究的重要方向： - 深入研究TMφ与其他睾丸细胞之间的潜在相互作用机制，填补现有知识空白。 - 评估更低剂量、更接近于人类实际暴露水平的EDCs及其混合物对睾丸功能的长期影响。 - 探索以CSF1信号通路为代表的细胞相互作用的分子机制，并开发针对性的诊断与治疗手段，如恢复因EDCs暴露而损伤的巨噬细胞-生殖细胞网络。

总结与价值

这篇综述性论文通过总结TMφ在雄性生殖功能中的多方面作用，与EDCs暴露的最新证据相结合，展示了EDCs可能通过干扰TMφ与睾丸其他细胞的相互作用导致不良生殖结局。研究结果对理解男性不育的潜在病因和机制、推动相应风险评估和防护措施的制定、以及开发早期干预技术具有重要意义。该论文还为未来的研究方向提供了详细的指导，如挖掘新的诊断标志物或治疗靶点，用以应对EDCs暴露对男性生殖健康的威胁。