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本研究由Tove Wikström等多名研究者共同完成，主要作者来自瑞典哥德堡大学Sahlgrenska学院围产医学与健康中心、妇产科研究所、生物信息学核心设施、传染病研究所等多个部门。研究于2022年8月8日发表在《Clinical and Translational Medicine》期刊上，DOI为10.1002/ctm2.1023。
早产（Preterm Delivery, PTD）是全球范围内的重大健康问题，尤其是在低收入和中等收入国家，早产率高达18%。早产是围产期死亡和新生儿发病的主要原因之一，给家庭和社会带来了沉重的负担。早产可分为自发早产和指征早产，其中自发早产的病理生理机制尚不明确。尽管多项研究表明，宫颈长度与自发早产风险相关，但其预测能力有限。近年来，阴道微生物组与宿主之间的相互作用被认为是影响早产的重要因素之一。然而，现有研究多基于DNA测序，仅能提供微生物组成信息，无法反映微生物的转录活性。因此，本研究采用转录组学方法，探讨了妊娠中期阴道微生物组和人类转录组的差异，以揭示自发早产的潜在机制。
本研究为嵌套病例对照研究，研究对象为瑞典六所大学医院和一所地区医院的11,072名孕妇。研究在妊娠18+0至20+6周时采集了阴道拭子样本，并对每例自发早产（<37+0周）的孕妇随机匹配了两例足月分娩（39+0至40+6周）的对照。研究流程包括以下几个步骤：
样本采集与处理：在妊娠中期，通过标准化的方法采集阴道后穹窿的拭子样本，并将其置于Qiazol裂解试剂中以防止RNA降解。样本在采集后2小时内储存于-80°C，后续进行RNA提取。
RNA测序：使用Illumina TruSeq Total Stranded RNA Kit进行高通量测序，测序数据经过质量过滤后，分别对人类和微生物RNA进行分析。微生物读段使用Kraken2和RefSeq数据库进行分类，统计分析和通路分析则分别使用DESeq2、GSEA和HUMAnn3工具。
数据分析：通过DESeq2进行差异表达分析，识别在早产组和足月组之间显著差异表达的基因和微生物物种。同时，使用GSEA进行基因集富集分析，探讨早产组和足月组之间生物通路的差异。
研究发现了17个在早产组和足月组之间显著差异表达的人类基因，其中15个基因在早产组中表达上调。这些基因包括kallikrein-2 (KLK2)、kallikrein-3 (KLK3)和四个metallothionein-1 (MT1)的亚型。KLK2和KLK3在早产组中的表达分别比足月组高10.6倍和14.9倍。此外，研究还发现11个微生物物种在早产组和足月组之间显著差异表达，但这些物种的丰度较低。早产组和足月组在细菌负荷、多样性或微生物群落类型方面没有显著差异。
在主要以白种人为主的研究人群中，早产组和足月组在妊娠中期的活跃微生物组没有显著差异。然而，KLK2、KLK3和多个MT1亚型的表达在早产组中显著上调。这些基因可能参与了与自发早产相关的关键炎症通路。研究结果为进一步理解自发早产的分子机制提供了新的线索，并提示KLK和MT基因或其翻译产物可能作为预测自发早产的潜在生物标志物。
本研究的创新之处在于首次结合高通量测序技术，同时分析了妊娠中期阴道微生物组和人类转录组的转录活性。与以往基于DNA测序的研究不同，本研究通过转录组学方法，揭示了微生物和人类基因在早产中的活跃状态。此外，研究发现了KLK2、KLK3和MT1s等基因在早产中的潜在作用，为未来的早产预测和干预提供了新的研究方向。
研究还发现，尽管早产组和足月组在微生物多样性方面没有显著差异，但某些低丰度的微生物物种在早产组中显著减少。例如，Bifidobacterium breve在足月组中的表达显著高于早产组。这一发现提示，尽管整体微生物组结构相似，但某些特定微生物可能在早产中发挥重要作用。
本研究为理解自发早产的分子机制提供了新的视角，尤其是在微生物组和人类基因转录活性方面的发现，为未来的早产预测和干预策略提供了潜在的理论基础。尽管目前的研究结果尚不足以直接应用于临床，但KLK和MT基因的发现为进一步的研究提供了重要的方向。未来的研究可以进一步探讨这些基因在早产中的具体作用机制，并评估其作为生物标志物的临床价值。