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作者及发表信息

该研究由Cherrelle Dacon、Re’em Moskovitz、Kristian Swearingen等众多作者共同完成，主要作者来自美国国立卫生研究院（NIH）、斯克里普斯研究所（The Scripps Research Institute）等机构。研究于2025年1月3日发表在《Science》期刊上，DOI为10.1126/science.adr0510。

学术背景

疟疾（malaria）是全球发病率和死亡率的主要原因之一，尽管世界卫生组织（WHO）推荐的两款疟疾疫苗RTS,S/AS01和R21/Matrix-M已在流行地区部署，但仍需新的干预措施来进一步减轻疟疾负担。目前，这些疫苗以及正在开发的单克隆抗体（monoclonal antibodies, mAbs）主要靶向恶性疟原虫（Plasmodium falciparum, Pf）环子孢子蛋白（circumsporozoite protein, CSP）的中心重复区域或其相关表位。然而，CSP的抗原多样性尚未完全揭示，研究人类抗体对疟疾感染或疫苗接种后的反应，有助于进一步理解子孢子的生物学特性，并揭示可用于补充现有干预措施的新靶点。

研究流程

研究团队开发了一种抗原无关的筛选流程，用于调查人类单个B细胞产生的抗体是否能够结合完整的Pf子孢子表面。为了增加发现未知靶点的概率，研究团队进行了多次去选择步骤，排除了靶向传统CSP表位的抗体。随后，分离出的子孢子结合单克隆抗体被用作工具，识别其靶向表位，并研究其在体外和体内对疟原虫的功能。

研究团队筛选了941名暴露于Pf子孢子的个体的血浆，确定了5名在预阻断重组CSP后仍保留对Pf子孢子抗体反应性的供体。通过抗原无关的工作流程，研究团队从这些供体中鉴定出10个与Pf子孢子强烈结合但不与重组CSP结合的单克隆抗体。通过一系列生化和细胞实验，研究团队意外地发现这些单克隆抗体仅与子孢子表达的CSP结合，因为它们需要该蛋白经历两个连续的寄生虫驱动的修饰：CSP的N端切割和随后N端谷氨酰胺（glutamine）转化为焦谷氨酸（pyroglutamate）。通过质谱分析，研究团队发现这一表位（命名为pGlu-CSP）在子孢子表面普遍存在。X射线结构研究证实，环状焦谷氨酸残基以及CSP特有的相邻氨基酸是关键的结合残基，它们与pGlu-CSP反应性单克隆抗体形成的口袋相匹配。这些单克隆抗体结合的最小表位是pGlu96-Padgnp102，与之前分离的CSP反应性单克隆抗体的靶表位不同。

在FRG-huHEP人肝嵌合小鼠模型中，单克隆抗体mad21-101通过蚊虫叮咬提供了对Pf子孢子感染的无菌保护。它不结合使用相同CSP序列的R21疟疾疫苗，表明在疫苗部署的地区使用该抗体不会干扰疫苗功能。

主要结果

研究团队发现，pGlu-CSP表位是Pf子孢子表面的一个保护性抗体靶点。这些单克隆抗体是第一个不结合CSP中心重复区域的强效抗子孢子单克隆抗体，因此它们不太可能干扰已部署的疫苗，为临床开发提供了依据。这些单克隆抗体的鉴定还为研究界提供了进一步研究CSP切割的资源，这一过程与肝细胞入侵相关，但仍处于积极研究中。更广泛地说，这些发现展示了使用抗原无关方法识别针对感染性病原体的保护性免疫靶点的实用性。

结论

该研究揭示了pGlu-CSP表位是Pf子孢子表面的一个保护性抗体靶点。这些单克隆抗体是第一个不结合CSP中心重复区域的强效抗子孢子单克隆抗体，因此它们不太可能干扰已部署的疫苗，为临床开发提供了依据。这些单克隆抗体的鉴定还为研究界提供了进一步研究CSP切割的资源，这一过程与肝细胞入侵相关，但仍处于积极研究中。更广泛地说，这些发现展示了使用抗原无关方法识别针对感染性病原体的保护性免疫靶点的实用性。

研究亮点

1. 重要发现：研究团队首次发现了一个新的保护性抗体靶点pGlu-CSP，这一表位仅在子孢子切割CSP后暴露，且不干扰现有疫苗。
2. 方法创新：研究团队开发了一种抗原无关的筛选流程，成功识别出靶向子孢子表面未知表位的单克隆抗体。
3. 应用价值：这些单克隆抗体为疟疾预防提供了新的干预措施，特别是对于那些无法通过现有疫苗获得足够保护的群体。

其他有价值的内容

该研究还提供了关于CSP切割过程的深入见解，特别是切割位点的精确位置以及焦谷氨酸化（pyroglutamylation）在子孢子入侵肝细胞中的作用。这些发现不仅有助于理解疟原虫的生物学特性，还为开发下一代疟疾疫苗和单克隆抗体提供了新的方向。此外，研究团队还展示了抗原无关方法在识别感染性病原体保护性免疫靶点中的广泛应用潜力。