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主要作者及研究机构

本研究由Lorena Tuchscherr、Christine Pöllath、Anke Siegmund、Stefanie Deinhardt-Emmer、Verena Hoerr、Carl-Magnus Svensson、Marc Thilo Figge、Stefan Monecke和Bettina Löffler共同完成。研究团队主要来自德国耶拿大学医院医学微生物学研究所、莱布尼茨自然产物研究与感染生物学研究所、耶拿大学医学院以及莱布尼茨光子技术研究所等机构。研究于2019年3月1日发表在期刊《Toxins》上。

学术背景

研究领域：本研究属于微生物学与感染性疾病领域，重点探讨了金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus, S. aureus）的毒力与其在宿主中的适应性。

研究动机与背景知识：金黄色葡萄球菌是一种广泛存在于健康人群上皮表面的病原体，同时也是血液感染、手术部位感染和骨感染的主要病原体。其毒力因子多样，能够适应宿主的不同环境，并通过多种机制逃避宿主免疫系统。然而，关于金黄色葡萄球菌毒力与感染类型之间的关系仍存在争议。一些研究表明，高毒力菌株会导致严重感染，而另一些研究则未发现毒力与感染严重性之间的明确关联。此外，某些侵入性感染菌株的毒力因子表达可能受到抑制。

研究目标：本研究旨在探讨金黄色葡萄球菌高毒力与低毒力菌株在感染过程中的作用，特别是低毒力菌株在慢性感染中的适应性及其与宿主免疫系统的相互作用。

研究流程

研究对象与样本量：研究收集了47株金黄色葡萄球菌临床分离株，包括12株来自健康人群的鼻腔定植菌株、12株来自骨科假体感染患者、13株来自血源性骨髓炎患者以及10株来自脓毒症患者。

基因型分析：使用StaphyType DNA微阵列技术对所有菌株进行基因型分析，检测了170个基因及其等位变异。分析结果显示，不同感染类型的菌株在毒力基因的携带上存在一定差异，但未发现与感染类型明确相关的基因谱。

功能实验： 1. 细胞毒性与溶血实验：通过感染成骨细胞（osteoblasts）并测量细胞死亡率来评估菌株的细胞毒性；通过检测羊红细胞中血红蛋白的释放来评估溶血活性。结果显示，所有菌株的细胞毒性和溶血活性范围广泛，但与感染类型无显著相关性。 2. 毒力因子表达分析：使用qPCR技术检测了菌株中关键毒力因子（如hla、psmα、agra、rnaiii）的表达水平。结果显示，假体感染组菌株的hla表达显著高于血源性骨髓炎组，但其他毒力因子的表达在不同感染类型间无显著差异。 3. 成骨细胞侵袭实验：通过流式细胞术检测菌株在成骨细胞内的侵袭能力。结果显示，高侵袭性与低侵袭性菌株在所有感染类型中均存在，且与感染类型无关。

长期持久性实验：选择高毒力与低毒力菌株感染成骨细胞，观察其在细胞内的存活情况。结果显示，低毒力菌株在细胞内存活的数量显著高于高毒力菌株，且更易形成小菌落变异体（small colony variants, SCVs）。

小鼠脓毒症模型：通过小鼠血源性骨髓炎模型，比较低毒力菌株（CHWA42）与高毒力菌株（D2）在宿主中的持久性。结果显示，低毒力菌株在宿主骨骼中的存活数量显著高于高毒力菌株，且引发的炎症反应较低。

主要结果

1. 基因型分析：不同感染类型的菌株在毒力基因的携带上存在一定差异，但未发现与感染类型明确相关的基因谱。
2. 功能实验：所有菌株的细胞毒性和溶血活性范围广泛，但与感染类型无显著相关性。假体感染组菌株的hla表达显著高于血源性骨髓炎组。
3. 长期持久性实验：低毒力菌株在细胞内存活的数量显著高于高毒力菌株，且更易形成SCVs。
4. 小鼠脓毒症模型：低毒力菌株在宿主骨骼中的存活数量显著高于高毒力菌株，且引发的炎症反应较低。

结论

本研究表明，金黄色葡萄球菌的低毒力菌株能够通过降低细胞毒性和减少炎症反应，在宿主中长期存活并形成慢性感染。这些菌株通过形成SCVs，逃避宿主免疫系统的清除，成为慢性感染的潜在来源。研究揭示了低毒力菌株在感染过程中的重要性，为优化治疗策略提供了新的思路。

研究亮点

1. 重要发现：低毒力菌株在宿主中长期存活并形成慢性感染的能力，揭示了其在感染过程中的重要作用。
2. 方法创新：通过功能实验和小鼠模型，全面评估了高毒力与低毒力菌株在感染过程中的行为差异。
3. 研究意义：研究结果为理解金黄色葡萄球菌的毒力与宿主适应性提供了新的视角，并为慢性感染的治疗策略提供了理论依据。

其他有价值的内容

研究还探讨了金黄色葡萄球菌的毒力因子表达与其在宿主中的持久性之间的关系，进一步揭示了细菌在感染过程中的适应性机制。这些发现对于开发针对慢性感染的治疗方法具有重要意义。