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本研究的主要作者包括Chengzhi Cai、Yuan Tang、Yanying Li、Yuqi Chen、Panwen Tian、Yongsheng Wang、Youling Gong、Feng Peng、Yan Zhang、Min Yu、Ke Wang、Jiang Zhu、You Lu和Meijuan Huang。这些作者来自四川大学华西医院的不同科室，包括胸外科肿瘤科、病理科、神经外科和呼吸科。该研究于2021年1月9日在线发表在《Lung Cancer》期刊上。
肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因，非小细胞肺癌（NSCLC）是其中最常见的类型。ALK（间变性淋巴瘤激酶）重排是NSCLC中常见的驱动基因改变，约5%的NSCLC患者存在ALK重排。ALK重排的NSCLC患者对酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗表现出较好的生存获益。然而，ALK重排的模式多样，除了常见的EML4-ALK融合外，还存在其他类型的ALK重排，如基因间序列-ALK融合和共存的重排。本研究旨在回顾性分析ALK重排NSCLC患者的ALK重排分布及其治疗结局，特别是基因间序列-ALK融合和共存重排的情况。
研究分为以下几个步骤： 1. 患者筛选与样本收集：在四川大学华西医院筛选ALK阳性的NSCLC患者，收集治疗前的福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）组织样本。研究纳入标准包括年龄大于18岁、经组织学诊断为NSCLC、且经免疫组化（IHC）或荧光原位杂交（FISH）确认为ALK阳性的患者。排除标准包括FISH、IHC和下一代测序（NGS）均为阴性的患者、样本不足以进行NGS的患者、以及治疗后一个月内失访的患者。 2. NGS测序：使用Qiagen DNA FFPE组织试剂盒纯化DNA，使用Qubit 2.0荧光计进行DNA定量。采用M220聚焦超声仪对DNA进行剪切，并使用Agencourt AMPure XP试剂盒纯化200-400 bp的DNA片段。随后进行杂交捕获、磁珠选择和PCR扩增。使用Illumina NextSeq 500进行测序，数据通过Burrows-Wheeler Aligner软件映射到人类基因组（hg19），并使用GATK 3.2和Mutect软件进行变异调用。 3. 数据分析：根据NGS结果，将患者分为单重排和多重排两组。进一步将单重排患者分为基因间序列-ALK融合、非EML4-ALK融合和EML4-ALK融合亚组。分析ALK重排的分布情况，并评估接受克唑替尼治疗的晚期NSCLC患者的无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR）。 4. 统计分析：使用SPSS 23进行统计分析，采用卡方检验或Fisher精确检验比较基线特征，使用Kaplan-Meier方法描述生存率，并使用log-rank检验比较各亚组的生存率。
本研究首次系统报道了ALK重排NSCLC患者中基因间序列-ALK融合和共存重排的分布情况。基因间序列-ALK融合和非EML4-ALK融合更容易与其他重排共存。研究结果表明，基因间序列-ALK融合和共存重排对克唑替尼治疗的疗效无显著影响。
本研究还发现，基因间序列-ALK融合的转录结果复杂，可能通过复杂的重排、选择性剪接和互惠重排产生不同的转录本。这提示在临床治疗中，应结合RNA或蛋白检测结果来指导治疗选择。此外，研究还报道了多个新的ALK重排伙伴，为ALK重排NSCLC的分子机制研究提供了新的线索。
本研究不仅为ALK重排NSCLC的分子机制研究提供了新的数据支持，还为临床治疗策略的制定提供了重要参考。特别是对于存在基因间序列-ALK融合和共存重排的患者，研究结果表明克唑替尼治疗仍具有潜在的疗效，这为临床医生提供了更多的治疗选择。