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主要作者及研究机构
本研究由Sinika Henschke、Hendrik Nolte、Judith Magoley等多名作者共同完成，主要研究机构包括德国科隆的马克斯·普朗克代谢研究所（Max Planck Institute for Metabolism Research）、科隆大学医院内分泌科（Policlinic for Endocrinology, Diabetes and Preventive Medicine）以及瑞士洛桑联邦理工学院（École Polytechnique Fédérale de Lausanne）等。该研究于2024年4月26日发表在《Science》期刊上。

学术背景
肝脏在代谢适应中扮演核心角色，尤其是在营养状态变化时，线粒体的动态调控对代谢适应至关重要。然而，关于营养状态变化前预期的线粒体动态调控机制尚未被充分研究。本研究旨在探索食物感知如何通过下丘脑-肝脏轴快速调控肝脏线粒体功能，特别是线粒体分裂因子（Mitochondrial Fission Factor, MFF）的磷酸化及其对线粒体动态和葡萄糖代谢的影响。

研究流程
1. 食物感知与线粒体分裂的关联
- 研究首先通过实验证明，小鼠在感知食物后，肝脏线粒体迅速发生分裂。这一过程依赖于蛋白激酶B/Akt（Akt）对MFF第131位丝氨酸（MFFS131）的磷酸化。
- 实验设计：小鼠禁食16小时后，暴露于无法获取的食物（caged food）或重新喂食（refed）5、10、30分钟，随后分离肝脏线粒体进行磷酸化蛋白质组学分析。
- 数据分析：通过无标记质谱法检测磷酸化位点，并使用K-means聚类分析显著调控的磷酸化位点。

1. 下丘脑POMC神经元的作用

   • 研究进一步发现，下丘脑中表达前阿片黑皮质素（Pro-opiomelanocortin, POMC）的神经元在食物感知后迅速激活，并通过Akt依赖的MFFS131磷酸化调控线粒体分裂。
     
   • 实验设计：通过光遗传学（optogenetics）激活POMC神经元，随后检测肝脏磷酸化蛋白质组的变化。
     
   • 结果：POMC神经元激活后，MFFS131磷酸化水平显著升高。
     

2. Akt作为MFFS131激酶的验证

   • 研究通过体外激酶实验验证Akt是MFFS131的直接激酶。
     
   • 实验设计：纯化小鼠MFF蛋白，在体外加入Akt激酶及其抑制剂，通过质谱检测MFFS131磷酸化水平。
     
   • 结果：Akt能够直接磷酸化MFFS131，且这一过程可被Akt抑制剂阻断。
     

3. MFFS131磷酸化的功能研究

   • 研究构建了MFFS131不可磷酸化（MFFS131G）和模拟磷酸化（MFFS131D）的基因敲入小鼠模型，以研究MFFS131磷酸化的功能。
     
   • 实验设计：通过透射电子显微镜（TEM）和免疫组化分析肝脏线粒体形态，并通过高胰岛素-正常血糖钳夹试验（hyperinsulinemic-euglycemic clamp）评估胰岛素敏感性。
     
   • 结果：MFFS131G小鼠表现出线粒体融合增加和胰岛素敏感性下降，而MFFS131D小鼠则表现出线粒体分裂增加。
     

主要结果
1. 食物感知和重新喂食迅速诱导肝脏线粒体分裂，这一过程依赖于Akt对MFFS131的磷酸化。
2. 下丘脑POMC神经元通过激活Akt-MFFS131轴调控线粒体动态。
3. Akt是MFFS131的直接激酶，且在体外和体内实验中均得到验证。
4. MFFS131磷酸化对胰岛素敏感性至关重要，不可磷酸化的MFFS131G小鼠表现出胰岛素抵抗。

结论
本研究发现，食物感知通过下丘脑-肝脏轴迅速调控肝脏线粒体动态，这一过程依赖于Akt对MFFS131的磷酸化。MFFS131磷酸化不仅调控线粒体分裂，还在胰岛素敏感性和葡萄糖代谢中发挥重要作用。这一发现揭示了预期性代谢适应的新机制，并为2型糖尿病等代谢疾病的治疗提供了潜在靶点。

研究亮点
1. 首次揭示了食物感知通过下丘脑-肝脏轴快速调控线粒体动态的机制。
2. 发现了Akt作为MFFS131激酶的新功能，并验证了其在代谢调控中的重要性。
3. 通过基因敲入小鼠模型和光遗传学技术，提供了MFFS131磷酸化功能的有力证据。

其他有价值的内容
研究还发现，MFFS131磷酸化不仅影响线粒体形态，还调控线粒体与内质网的接触以及氧化磷酸化（oxidative phosphorylation, OXPHOS）功能。这些发现为进一步研究线粒体动态与代谢疾病的关系提供了新的方向。

这篇研究通过多层次的实验设计和严谨的数据分析，揭示了食物感知对肝脏线粒体动态和代谢调控的深远影响，具有重要的科学和应用价值。