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作者及发表信息
本文由Laura Poliseno、Martina Lanza和Pier Paolo Pandolfi共同撰写，分别来自意大利的ISPRO、CNR、University of Siena、University of Turin以及美国内华达州的Renown Institute for Cancer。文章于2024年发表在期刊《Cell Research》上，题为“Coding, or non-coding, that is the question”。
主题与背景
本文的主题围绕基因组中编码（coding）与非编码（non-coding）RNA的功能及其在癌症研究中的意义展开。随着高通量测序技术的发展，科学家发现基因组中大量转录的RNA并不编码蛋白质，而是以非编码RNA（ncRNA）的形式存在。这些ncRNA在基因表达调控、胚胎发育、生理状态维持以及疾病（尤其是癌症）的发生发展中扮演着重要角色。然而，近年来的研究发现，某些非编码RNA也能翻译成功能性多肽，这使得编码与非编码之间的界限变得模糊。本文旨在探讨这一复杂现象，并分析其在分子机制和癌症治疗中的应用潜力。
主要观点及论据
1. 编码与非编码RNA的双重功能
文章指出，许多基因位点同时表达编码RNA（mRNA）和非编码RNA（ncRNA），这些位点被称为“双功能基因”（bifunctional genes）。例如，通过选择性剪接（alternative splicing）或反向剪接（back-splicing），同一基因可以产生编码蛋白质的mRNA和非编码的ncRNA。文章列举了多个例子，如SRA1基因通过内含子保留表达非编码RNA lincRNA-SRA，同时通过外显子剪接表达编码蛋白质SRAP。这些双功能基因在癌症中表现出复杂的调控机制，其编码和非编码产物可能协同或拮抗地影响肿瘤的发生和发展。
非编码RNA的翻译功能
近年来，通过多核糖体分析和质谱技术，科学家发现某些非编码RNA（如pri-miRNA、lincRNA、假基因和环状RNA）携带开放阅读框（ORF），能够翻译成功能性多肽（ncPEPs）。这些多肽在癌症中具有重要作用。例如，pri-miRNA-200a和pri-miRNA-200b翻译的多肽miPEP-200a和miPEP-200b在抑制前列腺癌细胞迁移和上皮-间质转化（EMT）中发挥作用。此外，lincRNA LINC00665在乳腺癌中翻译的多肽CIP2A-BP通过抑制PI3K/AKT信号通路发挥肿瘤抑制作用。
双功能RNA在癌症中的复杂调控
文章强调，双功能RNA的编码和非编码产物可能在癌症中表现出协同或拮抗的作用。例如，ZBTB7A基因通过外显子剪接表达肿瘤抑制蛋白Pokémon，同时通过反向剪接表达致癌环状RNA circPok。这种双重功能使得基因的调控机制更加复杂，也为癌症治疗提供了新的靶点。此外，文章还讨论了假基因（pseudogenes）和环状RNA（circRNAs）在癌症中的功能，指出它们不仅可以通过非编码机制调控基因表达，还可以翻译成功能性多肽，影响肿瘤的进展。
双功能基因的研究方法学挑战
文章指出，研究双功能基因的功能和调控机制面临诸多挑战。传统的基因敲除技术可能同时影响编码和非编码产物的功能，导致结果误导。因此，文章建议采用更精确的基因编辑技术（如CRISPR）来分别研究编码和非编码产物的功能。此外，文章强调了体内模型（如转基因小鼠）在研究双功能基因在癌症中的作用中的重要性，认为这些模型能够更全面地揭示基因在肿瘤发生、发展和治疗反应中的功能。
双功能基因在癌症治疗中的应用潜力
文章最后探讨了双功能基因在癌症治疗中的应用前景。通过靶向双功能基因的编码或非编码产物，可以开发出新的治疗策略。例如，抑制致癌的非编码RNA或恢复肿瘤抑制性多肽的表达可能成为有效的治疗手段。然而，文章也指出，对于编码和非编码产物功能相反的双功能基因，需要谨慎设计治疗方案，以避免对肿瘤抑制功能的意外破坏或对致癌功能的增强。
文章的意义与价值
本文系统地总结了编码与非编码RNA在基因组中的复杂功能，特别是双功能基因在癌症中的调控机制和应用潜力。文章的贡献在于揭示了编码与非编码RNA之间的模糊界限，并提出了研究这些基因功能的新方法。此外，文章还强调了双功能基因在癌症治疗中的潜在应用，为未来的药物开发和精准治疗提供了新的思路。通过本文的综述，读者可以更全面地理解基因组转录和翻译的复杂性，以及这些过程在癌症等疾病中的重要性。
亮点
本文的亮点在于其全面性和前瞻性。文章不仅总结了当前关于双功能基因的研究进展，还提出了未来研究的方向和挑战。特别是，文章强调了体内模型和基因编辑技术在研究双功能基因中的重要性，为未来的实验设计提供了指导。此外，文章还探讨了双功能基因在癌症治疗中的应用潜力，为药物开发提供了新的思路。通过本文，读者可以深入了解基因组转录和翻译的复杂性，以及这些过程在疾病中的重要作用。