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作者与发表信息
本研究的作者包括Mengmeng Zhang、Mingguo Xie、Daneng Wei、Li Wang、Meibian Hu、Qing Zhang、Zuxin He、Wei Peng和Chunjie Wu。研究团队来自成都中医药大学药学院、成都中医药大学附属医院放射科以及四川思达制药有限公司。该研究于2019年10月10日发表在Food & Function期刊上，DOI为10.1039/c9fo00045c。
学术背景
本研究的主要科学领域是神经药理学，特别是针对神经退行性疾病（如痴呆症）的治疗。痴呆症是老年人中最常见的神经退行性疾病之一，其典型症状包括学习和记忆障碍。已有研究表明，中枢胆碱能系统的乙酰胆碱（ACh）释放减少是导致这些症状的主要原因。乙酰胆碱酯酶（AChE）的过度激活会降低ACh水平，因此AChE抑制剂被广泛认为是可以缓解痴呆症患者认知障碍的有效药物。然而，现有的合成药物（如多奈哌齐、加兰他敏和他克林）虽然能够延缓疾病进展，但长期使用会带来恶心、呕吐、疲劳和食欲不振等副作用。因此，开发副作用更少的有效药物成为迫切需求。
本研究的目标是探讨从花椒（Zanthoxylum bungeanum）中提取的羟基-α-山椒醇（Hydroxy-α-sanshool, HAS）对东莨菪碱（scopolamine）诱导的学习和记忆障碍的改善作用及其潜在机制。花椒是一种广泛分布于东亚国家的食用药用植物，其果皮常用于调味和传统中药。HAS是花椒中的主要活性成分之一，已有研究表明其具有抗炎、镇痛和神经营养等多种药理作用。
研究流程
本研究包括以下主要步骤：
研究对象的准备
- 动物实验使用了雄性ICR小鼠（20±2 g，5周龄），共90只，分为6组：正常组、模型组、阳性对照组（多奈哌齐组）和三个HAS处理组（1.25、2.5和5.0 mg/kg）。
- 人类实验招募了12名健康右利手受试者（6男6女，年龄23-25岁），通过功能性磁共振成像（fMRI）研究花椒对大脑自发活动的影响。
fMRI实验
- 受试者在扫描前和舌下给予0.1 g花椒粉末后分别进行7分钟的静息态fMRI扫描。数据预处理使用SPM8软件，分析低频波动幅度（ALFF）和分数低频波动（fALFF）。
HAS的提取与鉴定
- 从花椒果皮中提取HAS，通过高效液相色谱（HPLC）和核磁共振（NMR）进行鉴定。HAS的纯度为98.35%，其在花椒中的含量为0.61%（w/w）。
动物行为学实验
- 通过被动回避测试（Passive Avoidance Test）和莫里斯水迷宫测试（Morris Water Maze Test）评估HAS对东莨菪碱诱导的认知障碍的改善作用。
- 被动回避测试评估小鼠的长期学习和记忆功能，莫里斯水迷宫测试评估空间学习和记忆能力。
组织学与生化分析
- 通过HE染色观察海马神经元的形态变化。
- 测定海马组织中AChE活性和ACh含量。
- 通过Western blotting、免疫组化和实时定量PCR（RT-qPCR）检测脑源性神经营养因子（BDNF）和磷酸化cAMP反应元件结合蛋白（p-CREB）的表达水平。
主要结果
fMRI结果
- 花椒摄入后，健康受试者的海马（Hipp）和旁海马（Parahipp）区域的自发活动显著增强，表明花椒可能具有增强学习和记忆能力的潜力。
行为学实验结果
- 在东莨菪碱处理的小鼠中，被动回避测试和莫里斯水迷宫测试均显示出显著的学习和记忆障碍。HAS处理显著改善了这些障碍，尤其是在2.5和5.0 mg/kg剂量下效果更为明显。
组织学与生化结果
- HE染色显示，东莨菪碱处理导致海马神经元萎缩和排列紊乱，而HAS处理显著改善了这些病理变化。
- HAS处理显著抑制了AChE活性并增加了ACh含量，表明其通过增强胆碱能系统功能改善认知障碍。
- Western blotting和RT-qPCR结果显示，HAS处理显著上调了海马组织中BDNF和p-CREB的表达，表明其通过激活CREB/BDNF信号通路发挥认知改善作用。
结论
本研究首次系统报道了HAS对东莨菪碱诱导的认知障碍的改善作用及其潜在机制。结果表明，HAS通过增强胆碱能系统功能和激活CREB/BDNF信号通路发挥其认知改善作用。这一发现为开发基于花椒活性成分的新型抗痴呆药物提供了理论依据。
研究亮点
重要发现
- HAS显著改善了东莨菪碱诱导的学习和记忆障碍，其作用机制涉及胆碱能系统和CREB/BDNF信号通路的激活。
方法创新
- 本研究结合了fMRI、行为学实验和分子生物学技术，系统研究了HAS的认知改善作用及其机制。
研究对象的特殊性
- 本研究不仅关注动物模型，还通过人类fMRI实验初步验证了花椒对大脑活动的影响，为后续研究提供了重要参考。
其他有价值的内容
本研究还详细描述了HAS的提取和鉴定流程，为其他研究者提供了可重复的实验方法。此外，研究团队对HAS的毒性进行了评估，确定了其安全剂量范围，为未来的临床应用奠定了基础。
通过本研究，我们不仅深入了解了HAS的认知改善作用，还为开发基于天然产物的抗痴呆药物提供了新的思路。