本研究由Yanni Zeng、Chun-ling Luo、Guo-wang Lin等来自中山大学肿瘤防治中心、香港大学、新加坡国立癌症中心等多个机构的学者共同完成，并于2025年发表在《Journal of Clinical Investigation》期刊上，题为“Whole-exome sequencing association study reveals genetic effects on tumor microenvironment components in nasopharyngeal carcinoma”。该研究旨在通过全外显子组测序（Whole-exome sequencing, WES）揭示鼻咽癌（Nasopharyngeal carcinoma, NPC）的遗传基础，并探讨遗传变异与肿瘤微环境（Tumor microenvironment, TME）成分之间的相互作用。

鼻咽癌是一种高度恶性的肿瘤，主要影响东亚和东南亚地区，尤其是中国南方地区。尽管已有研究表明EB病毒（Epstein-Barr virus, EBV）感染在鼻咽癌的发生中起关键作用，但其遗传基础仍不完全清楚。本研究通过大规模WES分析，旨在揭示与鼻咽癌易感性相关的遗传变异，并探讨这些变异如何通过影响肿瘤微环境中的EBV和内皮细胞等功能性细胞来促进鼻咽癌的发生和发展。

研究分为两个主要阶段：发现阶段和验证阶段。在发现阶段，研究者对来自中国广东和新加坡的2,694例鼻咽癌患者和2,328例健康对照进行了WES分析，识别出与鼻咽癌易感性相关的3个遗传变异：位于RPL14基因的常见变异rs2276868、位于SELE基因的罕见变异rs5361，以及位于HLA-B基因的常见变异rs1050462。在验证阶段，研究者对来自广东中山和香港的4,275例鼻咽癌患者和4,772例健康对照进行了捕获测序（Capture sequencing, Cap-seq），成功验证了这些变异与鼻咽癌风险的显著关联。此外，研究者还通过多组学分析（包括批量转录组测序和单细胞RNA测序）结合实验验证，揭示了这些变异在EBV生命周期和鼻咽癌发病机制中的功能作用。

研究发现，RPL14基因的变异rs2276868通过调节EBV的生命周期影响鼻咽癌的发病机制。具体而言，rs2276868通过转录因子NKRF调控RPL14的表达，进而抑制EBV的感染和裂解周期。RPL14的高表达显著抑制了鼻咽癌细胞的增殖和迁移，而在体内实验中，RPL14的过表达也显著抑制了肿瘤的生长。此外，SELE基因的罕见变异rs5361通过改变内皮细胞的功能，促进了鼻咽癌的进展。该变异导致E-选择素（E-selectin）的S149R氨基酸替换，增强了内皮细胞的迁移和血管生成能力，进而促进了鼻咽癌的肿瘤发生和转移。

研究还开发了一种改进的多基因风险评分模型（Refined composite polygenic risk score, RCPRS），该模型结合了WES识别的遗传变异和EBV感染状态，显著提高了鼻咽癌风险的预测能力。研究结果表明，鼻咽癌的多基因风险受EBV感染状态的调节，尤其是在EBV血清学阳性的个体中，RCPRS的预测性能更为显著。这一发现为鼻咽癌的个性化风险评估、早期诊断和靶向治疗提供了新的思路。

本研究的科学价值在于首次通过大规模WES分析揭示了鼻咽癌的遗传基础，并阐明了遗传变异如何通过影响肿瘤微环境中的EBV和内皮细胞等功能性细胞来促进鼻咽癌的发生和发展。此外，研究开发的RCPRS模型为鼻咽癌的风险预测提供了更为精准的工具，具有重要的临床应用价值。

研究的亮点包括：1）首次通过大规模WES分析揭示了鼻咽癌的遗传基础；2）阐明了RPL14和SELE基因变异在鼻咽癌发病机制中的功能作用；3）开发了改进的多基因风险评分模型RCPRS，显著提高了鼻咽癌风险的预测能力；4）揭示了EBV感染状态对鼻咽癌多基因风险的调节作用。

本研究为鼻咽癌的遗传基础、发病机制和风险预测提供了重要的科学依据，并为未来的个性化治疗策略奠定了基础。