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成年和老年人类大脑海马区神经干细胞持续生成新神经元的研究

期刊:Ageing Research ReviewsDOI:10.1016/j.arr.2023.102133

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作者及机构
本文的主要作者包括Gabriele Zanirati(来自巴西里奥格兰德南联邦天主教大学的Brain Institute of Rio Grande do Sul)、Padmashri A. Shetty(来自美国德克萨斯A&M大学医学院的Institute for Regenerative Medicine和德克萨斯理工大学健康科学中心的精神病学系)以及Ashok K. Shetty(同样来自德克萨斯A&M大学医学院的Institute for Regenerative Medicine)。本文发表于《Ageing Research Reviews》期刊,最终编辑版本于2023年12月发布。

论文主题
本文是一篇综述性论文,主题围绕成年和老年人类海马体中的神经发生(neurogenesis)现象,探讨其是否存在、功能意义及其在神经退行性疾病中的作用。文章回顾了过去四十年间关于成年神经发生的研究进展,重点讨论了关键里程碑、方法学进步以及争议点。

主要观点及论据

1. 成年神经发生的背景与历史
成年神经发生是指在成熟大脑中生成、分化和整合新神经元的过程。这一现象的发现颠覆了长期以来认为神经元在发育后无法再生的观点。文章回顾了自1960年代以来的研究历史,特别是1969年Altman首次通过放射自显影技术(autoradiography)提出成年哺乳动物大脑中存在细胞分裂和神经元分化的观点。随后,1998年Eriksson等人首次在成年人类海马体中证实了神经发生的存在。这一发现推动了神经发生研究的快速发展,尤其是在学习、记忆、情绪以及神经退行性疾病中的作用。

支持证据
- Altman和Das(1965年)通过放射自显影技术首次在成年大鼠海马体中观察到神经元生成。
- Eriksson等人(1998年)通过5’-溴脱氧尿苷(BrdU)标记技术,在人类海马体中发现了新生成的神经元。
- Spalding等人(2013年)利用碳同位素(14C)测年技术,进一步证实了成年和老年人类海马体中神经发生的广泛存在。

2. 海马体神经发生的功能意义
新生成的颗粒细胞(granule cells)对长期增强(long-term potentiation, LTP)高度敏感,表明其具有增强突触可塑性的能力,这对于学习和记忆形成至关重要。此外,研究表明,海马体神经发生与空间学习、记忆功能以及模式分离(pattern separation)密切相关。模式分离是指大脑区分相似经历并将其存储为不重叠表征的能力。神经发生的减少与认知功能下降密切相关,特别是在阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)等神经退行性疾病中。

支持证据
- Deng等人(2010年)研究表明,新生成的颗粒细胞在学习记忆回路中具有持久生存能力。
- Sahay等人(2011年)发现,增加成年神经发生可以改善模式分离能力。
- 在AD模型中,神经发生的减少与海马体功能受损密切相关,提示刺激神经发生可能有助于延缓AD的认知功能下降。

3. 成年人类海马体神经发生的争议
尽管有大量研究支持成年和老年人类海马体中存在神经发生,但近年来的一些研究提出了质疑。例如,Sorrells等人(2018年)通过对59例人类海马体样本的分析,发现神经发生在出生后第一年急剧减少,成年后几乎检测不到。然而,Boldrini等人(2018年)的研究则表明,健康成年人和老年人海马体中仍存在显著的神经发生。

支持证据
- Sorrells等人(2018年)通过对不同年龄段样本的免疫组化分析,发现成年人类海马体中缺乏增殖的神经干细胞和未成熟神经元。
- Boldrini等人(2018年)通过对28例健康成年人和老年人样本的研究,发现海马体中存在大量未成熟神经元,且其数量与年龄无关。
- Moreno-Jiménez等人(2019年)通过对58例样本的研究,发现健康老年人海马体中仍存在神经发生,但在AD患者中显著减少。

4. 神经发生研究的技术挑战与未来方向
目前,关于成年人类海马体神经发生的争议部分源于研究方法和技术的不一致性。例如,样本类型(手术切除样本与尸检样本)、组织固定和处理方法、抗体选择以及数据分析方法的差异可能导致不同的研究结果。未来的研究需要采用更先进的技术,如单细胞RNA测序(single-cell RNA sequencing, scRNA-seq)和空间转录组学(spatial transcriptomics),以更精确地验证神经发生的存在及其在神经退行性疾病中的作用。

支持证据
- Zhou等人(2022年)通过单核RNA测序技术,发现成年人类海马体中存在大量未成熟颗粒细胞,但其数量和基因表达在AD患者中显著减少。
- Wang等人(2022年)的研究表明,星形胶质细胞(astrocytes)在调节神经干细胞增殖和炎症反应中起重要作用,这可能影响神经发生的变异性。

论文的意义与价值
本文系统地回顾了成年人类海马体神经发生的研究进展,总结了支持其存在的证据以及相关争议。文章强调了神经发生在学习、记忆和神经退行性疾病中的重要作用,并指出未来研究需要采用更标准化的实验方法和更先进的技术来验证神经发生的存在及其功能意义。本文为神经发生研究提供了重要的理论框架,并为开发针对神经退行性疾病的治疗策略提供了潜在方向。

论文的亮点
- 全面回顾了成年人类海马体神经发生的研究历史、功能意义及争议点。
- 强调了神经发生在学习和记忆中的关键作用,特别是在模式分离和认知功能中的作用。
- 提出了未来研究的方向,包括采用单细胞RNA测序和空间转录组学等先进技术来验证神经发生的存在及其在神经退行性疾病中的作用。
- 讨论了神经发生研究中的技术挑战,呼吁开发标准化的实验和分析方法。

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