类型b

这篇综述文章由Bettina Bisig、Kerry J. Savage和Laurence de Leval撰写，分别来自瑞士洛桑大学医院和加拿大不列颠哥伦比亚癌症中心。文章于2023年12月发表在《Haematologica》期刊上，主题是关于结节性外周T细胞淋巴瘤（nodal peripheral T-cell lymphomas, PTCL）的病理生物学现状及未来方向。

主要观点一：PTCL的分类和临床表现

外周T细胞淋巴瘤（PTCL）是一组成熟的NK或T细胞肿瘤，占西方世界所有淋巴瘤的约10%，在亚洲则高达20%。PTCL表现出显著的临床和生物学多样性，最新的分类提案中已识别出超过30种不同的实体。这些实体可以根据典型的临床表现分为三类：淋巴结受累、皮肤和其他结外器官受累、以及播散/白血病表现。这种临床分组在一定程度上反映了每个实体的独特起源细胞，具有特定的功能、归巢或迁移特性，以及不同的致癌机制。结节型PTCL实体代表了大多数PTCL病例，包括间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）、滤泡辅助T细胞（TFH）淋巴瘤、原发性结节EB病毒阳性（EBV+）T/NK细胞淋巴瘤和PTCL，未另行指定（NOS）。

支持这一观点的证据包括最近在PTCL基因组和分子特征研究中的进展，这些进展增强了对病理生物学的理解，并在2022年的最新淋巴瘤分类中得到了重要更新。例如，ALK阴性ALCL现在被认为具有遗传异质性，其中DUSP22重排在约20-30%的病例中被发现，与独特的病理和生物学特征相关。

主要观点二：ALK阳性与阴性ALCL的区别

ALK阳性ALCL（ALK+ ALCL）和ALK阴性ALCL（ALK- ALCL）在病理发生、临床表现和预后方面存在显著差异。ALK+ ALCL通常影响年轻男性患者，诊断时多为晚期，常涉及淋巴结和各种结外部位。ALK+ ALCL的长期总体生存率在成人中可达70-90%，在儿童中高达95%。相比之下，ALK- ALCL通常发生在较晚的年龄，预后较差，5年总体生存率约为50%。

支持这一观点的证据包括ALK融合蛋白的组成型酪氨酸激酶活性，它通过激活多种信号级联参与致癌过程，包括JAK-STAT3通路。此外，NOTCH1突变在ALK+ ALCL中约占20%的病例，而在ALK- ALCL中则较少见。ALK- ALCL还表现出更多的遗传异质性，包括DUSP22重排和TP63重排等。

主要观点三：TFH淋巴瘤的特点及其分类

TFH淋巴瘤源于滤泡辅助T细胞（TFH），其特点是表达TFH标记物（如BCL6、CD279 [PD1]、ICOS、CXCL13、CD10），并且至少需要两个标记物呈阳性才能定义。TFH淋巴瘤可以进一步细分为三种亚型：血管免疫母细胞性型、滤泡型和未另行指定型（NOS）。这些亚型共享相似的遗传景观，特征是表观遗传修饰基因、RHOA和其他TCR信号基因的反复突变。

支持这一观点的证据包括基因组研究显示，TFH淋巴瘤的突变谱通常包括表观遗传失调（TET2 +/- DNMT3A突变），这些突变在造血祖细胞的早期阶段发生，分别存在于约80%和30-35%的病例中。第二击突变包括热点RHOA G17V突变，编码蛋白质的显性负变异体，在多达70%的病例中发现，以及其他靶向TCR途径的功能获得性突变。

主要观点四：PTCL-NOS的异质性和分子亚组

PTCL-NOS仍被视为一组异质性肿瘤，可能不构成单一实体，有待进一步识别有意义的亚组和子分类。尽管最近在这方面做出了努力，并且有越来越多的证据支持在PTCL-NOS中进行分子或功能亚组划分的合理性，但仍缺乏大规模研究，目前这些亚组尚未被认可为新的诊断亚型。

支持这一观点的证据包括基于转录组分析的两种分子亚组：PTCL-TBX21和PTCL-GATA3。TBX21亚组表现出高表达TBX21及其靶基因（CCL3、CXCR3、EOMES、IFNG、ILR2B），并富集NF-κB通路；而GATA3亚组则以高表达GATA3及其靶基因（CCR4、CXCR7、IL18RA）、高MYC和增殖标志为特征。组织学上，PTCL-TBX21倾向于具有反应性炎症细胞背景，而PTCL-GATA3则缺乏显著的炎症微环境，表现为中等大小的肿瘤细胞片状分布。

文章的意义和价值

本文系统地总结了结节型PTCL实体的病理和生物学现状，强调了最新的研究发现和潜在的致癌机制。通过对ALK+ ALCL、ALK- ALCL、TFH淋巴瘤和PTCL-NOS的详细讨论，本文为研究人员提供了全面的视角，帮助他们更好地理解这些疾病的复杂性。此外，文章还指出了未来的研究方向，特别是在遗传特征和分子亚组方面的进一步探索，这对于改善诊断和治疗策略具有重要意义。