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研究背景与目的
本研究由Anannya Bhattacharya、Lonzaric Jan、Mariane B. Melo等来自Greenlight Biosciences Inc.和Nof Corporation的研究团队共同完成，发表于npj Vaccines期刊，2024年4月4日在线发布。研究领域为疫苗开发，特别是针对水痘-带状疱疹病毒（Varicella Zoster Virus, VZV）的mRNA-LNP（脂质纳米颗粒）疫苗。带状疱疹（Herpes Zoster, HZ）是一种由VZV再激活引起的疾病，主要影响老年人和免疫功能低下者。尽管已有高效疫苗Shingrix®获批，但其可及性有限，且存在较高的反应原性（reactogenicity）。因此，研究团队旨在开发一种更安全、有效的mRNA-LNP疫苗，以诱导持久的体液和细胞免疫反应，预防带状疱疹。
研究流程与方法
研究分为多个步骤，主要包括抗原设计、mRNA构建与表达、疫苗制备、动物实验及免疫原性评估。
抗原设计
研究团队选择了VZV表面糖蛋白E（Glycoprotein E, gE）作为疫苗靶点，设计了三种gE抗原变体：全长gE（gE-full length）、截短gE（gE-truncated）和可溶性gE（gE-soluble）。截短gE通过删除部分C端结构域并引入单点突变（Y569A）以改变其转运定位信号。
mRNA构建与表达
通过体外转录技术制备了编码三种gE抗原变体的mRNA，并对其进行了纯化和质量检测。mRNA包含优化的开放阅读框、转录起始序列（TIS）、人类β-珠蛋白（hBG）5’和3’非翻译区（UTR）以及多聚A尾序列。Western blot和ELISA实验验证了三种gE抗原在HEK293FT和Hela细胞中的表达及其功能。
疫苗制备
将纯化的mRNA封装在两种脂质纳米颗粒（LNP）中：一种是基于Nof Corporation专有脂质的LNP，另一种是基于SM102脂质的LNP。对mRNA-LNP疫苗的关键属性（如颗粒大小、多分散指数、mRNA封装率等）进行了分析。
动物实验
使用C57BL/6雌性小鼠作为研究模型。小鼠首先接种活减毒水痘疫苗（Varivax®）以模拟预存免疫，随后接种两剂mRNA-LNP疫苗（间隔4周）。对照组接种Shingrix®或生理盐水。通过ELISA检测血清中的gE特异性IgG抗体，通过ELISpot和流式细胞术评估gE特异性T细胞反应。
免疫原性评估
研究团队评估了疫苗诱导的体液免疫和细胞免疫反应，包括抗体滴度、T细胞分泌的细胞因子（如IFN-γ和IL-2）以及记忆B细胞和T细胞的持久性。此外，还检测了疫苗诱导的炎症反应，比较了mRNA-LNP疫苗与Shingrix®在系统性炎症方面的差异。
主要结果
体液免疫反应
mRNA-LNP疫苗（特别是Nof LNP封装的全长gE）诱导的gE特异性IgG抗体滴度与Shingrix®相当，且在接种后12周达到峰值。SM102 LNP封装的疫苗在低剂量下效果较差。
细胞免疫反应
mRNA-LNP疫苗诱导的gE特异性T细胞反应显著高于Shingrix®，尤其是在分泌多种细胞因子的多功能T细胞方面。Nof LNP封装的疫苗在诱导CD4+ T细胞反应方面表现尤为突出。
免疫记忆
接种后16周，mRNA-LNP疫苗在骨髓中诱导的gE特异性长寿命浆细胞（LLPCs）和脾脏中的效应记忆CD4+ T细胞与Shingrix®相当，表明其能够诱导持久的免疫记忆。
炎症反应
mRNA-LNP疫苗诱导的系统性炎症反应显著低于Shingrix®，特别是在MCP-1、CXCL1和CXCL10等炎症因子的水平上。
结论与意义
本研究成功开发了一种基于mRNA-LNP技术的带状疱疹疫苗，能够诱导强大的体液和细胞免疫反应，并形成持久的免疫记忆。与现有疫苗Shingrix®相比，该疫苗在免疫原性上具有优势，且系统性炎症反应更低，可能具有更好的安全性。研究结果为mRNA-LNP疫苗的临床开发提供了重要依据，并为解决Shingrix®全球供应不足的问题提供了潜在解决方案。
研究亮点
创新的抗原设计
通过截短和突变gE抗原，优化了其表达和免疫原性。
先进的mRNA-LNP技术
使用Nof Corporation专有脂质制备的LNP在mRNA递送和免疫原性方面表现优异。
全面的免疫原性评估
研究不仅评估了体液免疫和细胞免疫反应，还深入研究了免疫记忆和炎症反应。
潜在的应用价值
该疫苗有望成为Shingrix®的替代品，特别是在全球供应和安全性方面具有优势。
其他有价值的内容
研究团队还探讨了不同LNP配方对免疫反应的影响，为未来mRNA疫苗的开发提供了重要参考。此外，研究中使用的高通量ELISpot和流式细胞术为免疫原性评估提供了可靠的技术支持。
这篇报告全面介绍了研究的背景、方法、结果和意义，为读者提供了深入的理解。