该文档属于类型a，即一篇关于单一原创研究的学术报告。以下是对该研究的详细介绍：
主要作者和研究机构
本研究由Robert J. Huang、Ignacio A. Wichmann等多名作者共同完成，作者来自多个研究机构，包括斯坦福大学医学院、智利天主教大学、昆士兰大学等。该研究于2025年发表在期刊npj Precision Oncology上，与明尼苏达大学的Hormel研究所合作出版。
学术背景
胃癌（Gastric Cancer, GC）是全球癌症发病率和死亡率的重要来源之一，尤其是在西方国家，胃癌的生存率低于35%。胃癌的肠型亚型占大多数，其癌变过程遵循Correa级联模型，即从非萎缩性胃炎（Non-Atrophic Gastritis, NAG）到慢性萎缩性胃炎（Chronic Atrophic Gastritis, CAG），再到胃黏膜肠化生（Gastric Intestinal Metaplasia, GIM），最终发展为胃癌。GIM是胃癌的癌前病变，但并非所有GIM患者都会进展为胃癌，因此识别高风险GIM患者成为临床上的重要任务。本研究旨在通过多组学方法，揭示高风险GIM的分子和细胞特征，为胃癌的早期检测和预防提供依据。
研究流程
研究分为多个步骤，具体如下：
样本收集与预处理
研究使用了多个临床队列的样本，包括GAPS（胃癌前病变研究）队列、TCGA（癌症基因组图谱）胃癌数据集以及单细胞RNA测序（scRNA-seq）数据集。GAPS队列包括163名患者的303份胃活检样本，这些样本根据OLGIM（胃黏膜肠化生操作链接）评分系统进行分期，分为高风险（OLGIM III或IV）和低风险（OLGIM < III）组。TCGA数据集包括180例肠型胃癌样本和18例匹配的肿瘤邻近组织样本。scRNA-seq数据集包括40份活检样本，涵盖Correa级联模型的各个阶段。
基因表达分析
研究使用常规RNA测序（RNA-seq）对GAPS队列的样本进行基因表达分析，筛选出高风险GIM相关的基因。通过差异表达分析和加权基因共表达网络分析（WGCNA），初步筛选出399个差异表达基因，并进一步精炼出314个基因。最终，研究确定了一个包含105个基因的高风险表达特征。
空间转录组学分析
研究使用Visium空间转录组学技术，对5名患者的FFPE（福尔马林固定石蜡包埋）组织样本进行空间基因表达分析。通过病理学家的注释，研究将基因表达定位到胃腺体的特定区域，并识别出36个在肠化生区域显著上调的基因。
单细胞RNA测序分析
研究对40份活检样本进行单细胞RNA测序，识别出9种主要细胞谱系，并重点关注上皮细胞。通过分析，研究确定了26个基因在肠型胃癌及其前驱病变中的表达模式，发现这些基因主要表达于成熟和未成熟的肠上皮细胞。
单分子荧光原位杂交验证
研究使用单分子荧光原位杂交（smFISH）技术，对11个基因进行单细胞水平的空间表达验证，进一步确认了这些基因在肠化生区域的表达模式。
主要结果
1. 高风险GIM的基因表达特征
研究通过RNA-seq和WGCNA分析，筛选出105个与高风险GIM相关的基因，并在验证队列中确认了其中100个基因的差异表达。这些基因主要与肠道吸收、刷状缘形成等肠道相关过程有关。
空间转录组学定位
空间转录组学分析显示，36个基因在肠化生区域显著上调，其中26个基因在肠型胃癌中也显著上调。这些基因的空间表达模式与病理学家的注释高度一致。
单细胞RNA测序揭示细胞类型
单细胞RNA测序分析表明，26个基因主要表达于成熟和未成熟的肠上皮细胞，尤其是未成熟的肠样干细胞（Intestinal-like Stem Cells）。随着Correa级联模型的进展，这些未成熟细胞的比例显著增加。
smFISH验证
smFISH技术进一步验证了这些基因在肠化生区域的单细胞表达模式，确认了未成熟肠样干细胞的存在。
结论
本研究通过多组学方法，识别了一个包含26个基因的高风险GIM表达特征，这些基因在肠型胃癌及其前驱病变中显著上调，并主要表达于未成熟的肠上皮细胞。研究结果表明，未成熟肠样干细胞在胃癌前驱病变的进展中起着重要作用。这些发现为胃癌的早期检测和预防提供了新的分子标志物，并揭示了胃癌前驱病变的细胞和分子机制。
研究亮点
1. 多组学整合分析
研究整合了RNA-seq、空间转录组学、单细胞RNA测序和smFISH等多种技术，全面揭示了高风险GIM的分子和细胞特征。
高风险GIM的基因表达特征
研究首次识别了一个包含26个基因的高风险GIM表达特征，这些基因在肠型胃癌及其前驱病变中显著上调。
未成熟肠样干细胞的作用
研究揭示了未成熟肠样干细胞在胃癌前驱病变进展中的重要作用，为胃癌的早期干预提供了新的靶点。
其他有价值的内容
研究还发现，某些基因（如HKDC1和CPS1）在胃癌前驱病变的代谢重编程中可能发挥重要作用，这为未来的研究提供了新的方向。此外，研究还强调了OLGIM评分系统在临床中的应用价值，并提出了基于分子标志物的风险分层策略。