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本研究由Huafeng Zhang、Jincheng Liu、Wu Yuan、Qian Zhang、Xiao Luo、Yonggang Li、Yue’e Peng、Jingyu Feng、Xiaoyu Liu、Jie Chen、Yabo Zhou、Jiadi Lv、Nannan Zhou、Jingwei Ma、Ke Tang和Bo Huang共同完成。研究团队来自多个机构，包括华中科技大学同济医学院、中国医学科学院基础医学研究所、湖北省疾病预防控制中心等。研究于2024年8月15日发表在《Nature Cell Biology》期刊上。
研究的主要科学领域为细胞生物学和免疫学，特别是关于氨（ammonia）对效应CD8+ T细胞（effector CD8+ T cells）的细胞死亡机制的影响。氨是一种已知的细胞毒素，但其在病理生理条件下如何触发细胞死亡的机制尚不明确。本研究旨在揭示氨如何通过影响溶酶体（lysosome）和线粒体（mitochondria）的功能，导致效应T细胞的死亡，并探讨其在抗肿瘤免疫治疗中的潜在应用。
研究分为以下几个主要步骤：
氨诱导效应CD8+ T细胞死亡的验证
研究首先通过体内和体外实验验证氨是否会导致效应CD8+ T细胞的死亡。实验中，研究人员将OT-I T细胞（一种抗原特异性CD8+ T细胞）转移到小鼠体内，并用表达卵清蛋白（ovalbumin）的李斯特菌（Listeria monocytogenes）感染小鼠。结果显示，随着感染时间的延长，细胞内氨水平逐渐升高，并在第12天达到峰值，同时伴随大量效应T细胞的死亡。体外实验中，使用NH4Cl（氯化铵）处理T细胞，同样观察到细胞死亡。
氨来源的确定
研究发现，氨主要来源于谷氨酰胺（glutamine）的代谢。通过抑制谷氨酰胺酶1（glutaminase 1, GLS1）的活性，研究人员发现氨水平和细胞死亡均显著降低。此外，使用氮同位素示踪技术，证实谷氨酰胺是氨的主要来源。
氨对溶酶体的影响
研究进一步探讨了氨如何通过影响溶酶体导致细胞死亡。结果显示，氨在溶酶体中积累，导致溶酶体pH值升高，进而引发溶酶体膜通透性（lysosomal membrane permeabilization, LMP）增加和溶酶体酶活性下降。这些变化最终导致溶酶体功能受损。
氨对线粒体的影响
研究发现，氨不仅影响溶酶体，还会导致线粒体损伤。氨在线粒体中积累，导致线粒体膜电位下降、线粒体DNA（mtDNA）拷贝数减少以及线粒体嵴结构破坏。这些损伤进一步加剧了细胞的死亡。
自噬功能的受损
研究还发现，氨导致的线粒体损伤无法通过自噬（autophagy）有效清除。尽管自噬体（autophagosome）形成增加，但自噬体与溶酶体的融合受阻，导致自噬流（autophagic flux）中断。
抗肿瘤免疫治疗的潜在应用
最后，研究探讨了通过抑制氨生成或调节溶酶体pH值来增强抗肿瘤免疫治疗的可能性。实验结果显示，使用GLS1抑制剂或溶酶体酸化剂（如C381）处理T细胞，可以显著提高T细胞的存活率，并增强其在肿瘤微环境中的持久性，从而抑制肿瘤生长。
氨诱导效应CD8+ T细胞死亡
研究证实，氨的积累会导致效应CD8+ T细胞的死亡，且这种死亡机制与已知的细胞死亡形式（如凋亡、铁死亡等）不同。
氨来源于谷氨酰胺代谢
通过抑制GLS1活性，研究成功降低了氨水平，并显著减少了细胞死亡，表明谷氨酰胺是氨的主要来源。
氨导致溶酶体和线粒体损伤
氨在溶酶体中的积累导致溶酶体pH值升高和功能受损，同时线粒体也因氨的积累而发生结构破坏和功能下降。
自噬功能受损
氨导致的线粒体损伤无法通过自噬有效清除，进一步加剧了细胞的死亡。
抗肿瘤免疫治疗的潜在应用
通过抑制氨生成或调节溶酶体pH值，研究成功提高了效应T细胞的存活率，并增强了其在抗肿瘤免疫治疗中的效果。
本研究揭示了氨通过影响溶酶体和线粒体功能，导致效应CD8+ T细胞死亡的新机制。这一发现不仅丰富了我们对细胞死亡机制的理解，还为抗肿瘤免疫治疗提供了新的策略。通过抑制氨生成或调节溶酶体pH值，可以显著提高T细胞的存活率和抗肿瘤效果。
新细胞死亡机制的发现
本研究首次揭示了氨通过溶酶体和线粒体损伤导致效应CD8+ T细胞死亡的机制，这一机制与已知的细胞死亡形式不同。
谷氨酰胺代谢的关键作用
研究明确了谷氨酰胺代谢在氨生成中的关键作用，并通过抑制GLS1活性成功降低了氨水平和细胞死亡。
抗肿瘤免疫治疗的潜在应用
研究为抗肿瘤免疫治疗提供了新的策略，通过调节氨生成或溶酶体pH值，可以显著提高T细胞的存活率和抗肿瘤效果。
研究还探讨了氨在不同细胞类型中的普遍性，提出氨导致的细胞损伤可能更与慢性状态相关，而其他细胞死亡形式（如凋亡、铁死亡等）则更与急性状态相关。这一观点为未来研究氨在不同病理条件下的作用提供了新的思路。
本研究不仅揭示了氨导致细胞死亡的新机制，还为抗肿瘤免疫治疗提供了新的策略，具有重要的科学和应用价值。