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这篇综述文章由Sihong Li、Jiahui Liu、Madeline Peyton等人撰写，通讯作者为Travis S. Johnson，来自印第安纳生物科学研究院（Indiana Bioscience Research Institute）、印第安纳大学医学院（School of Medicine, Indiana University）等机构。文章于2025年2月14日发表在《Cancers》期刊上，主题为利用单细胞技术解析多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma, MM）的克隆演化、微环境、治疗耐药及临床意义。
多发性骨髓瘤是一种复杂的血液系统恶性肿瘤，具有显著的遗传异质性和动态克隆演化特性。由于其对治疗的耐药性、疾病进展和患者间临床结果的高度变异性，MM的研究面临诸多挑战。本文旨在通过总结单细胞技术的应用，揭示MM的分子机制、克隆演化规律以及肿瘤微环境的作用，从而推动个性化治疗策略的发展。
单细胞技术（如单细胞RNA测序、单细胞DNA测序和单细胞蛋白质组学）能够以高分辨率解析MM的复杂性。例如，Melchor等人（2014）使用流式多重qPCR技术分析了MM患者的克隆组成；Ledergor等人（2018）通过MARS-seq技术揭示了症状性和无症状性骨髓瘤中浆细胞的异质性。这些技术不仅帮助识别罕见的肿瘤克隆，还促进了对药物耐药机制的理解。
支持证据：Boiarsky等人（2022）利用单细胞转录组学发现了早期肿瘤发生的特征性信号；Chen等人（2023）通过动态单细胞RNA测序分析揭示了与微环境重塑和药物敏感性相关的肿瘤程序。
MM的克隆结构高度动态化，受治疗压力和微环境相互作用的影响显著。基因组不稳定性是MM的核心特征，包括染色体非整倍性、易位、单核苷酸变异（SNVs）和DNA修复缺陷。TP53基因的突变或缺失、1号染色体长臂扩增（gain(1q)）和免疫球蛋白重链位点相关易位是常见的高风险遗传异常。
支持证据：Cohen等人（2021）通过单细胞测序鉴定了复发性MM患者的耐药途径和治疗靶点；Dang等人（2023）利用多组学单细胞分析揭示了MM前体疾病的克隆演化模式。
MM的微环境由免疫细胞、基质细胞和血管内皮细胞组成，对肿瘤生长和治疗耐药有重要影响。例如，耗竭性T细胞、肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）和调节性B细胞（Bregs）共同构成了一个免疫抑制性微环境。此外，成纤维细胞分化为癌症相关成纤维细胞（CAFs），分泌促进肿瘤生长的因子。
支持证据：De Jong等人（2021）发现炎症性基质细胞景观定义了MM的微环境；Zavidij等人（2020）通过单细胞RNA测序揭示了骨髓微环境中不同细胞类型的动态变化。
针对MM微环境的免疫治疗策略包括嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法和双特异性抗体（BiTE）。CAR-T细胞通过靶向BCMA、CD38或GPRC5D等抗原诱导肿瘤细胞死亡；BiTE则通过桥接T细胞和肿瘤细胞激活免疫反应。
支持证据：Croucher等人（2021）通过纵向单细胞分析揭示了小鼠模型中与疾病进展相关的亚克隆分子程序；Dang等人（2024）利用多组学单细胞分析评估了接受BCMA双特异性抗体治疗患者的响应情况。
尽管单细胞技术在MM研究中展现出巨大潜力，但其临床转化仍面临诸多挑战，包括高昂的成本、数据分析的复杂性、缺乏标准化的生物信息学流程以及伦理和隐私问题。未来研究应聚焦于开发经济高效的方法、标准化分析流程并建立数据管理的伦理框架。
支持证据：Johnson等人（2024）强调了1q扩增和PHF19表达高风险细胞与复发/难治性MM的关联；Kumar等人（2022）提出了基于药理基因组学数据预测耐药性MM新药的计算管道“SecDrugs”。
本文通过总结单细胞技术在MM研究中的应用，揭示了该领域的最新进展和未来方向。首先，单细胞技术为理解MM的克隆演化、微环境相互作用和耐药机制提供了前所未有的分辨率。其次，文章强调了肿瘤微环境在疾病进展和治疗耐药中的关键作用，并探讨了针对微环境的创新治疗策略。最后，本文指出了单细胞技术临床转化的主要障碍，并提出了克服这些障碍的具体建议。
本文为MM研究领域提供了一份全面的技术和理论综述，为未来的个性化治疗策略奠定了基础。