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本研究的主要作者包括Nirakar Rajbhandari、Michael Hamilton、Cynthia M. Quintero等，研究团队来自多个机构，包括加州大学圣地亚哥分校（University of California San Diego）、哥伦比亚大学医学中心（Columbia University Medical Center）、德国图宾根大学医院（University Hospital Tübingen）等。该研究于2023年11月13日发表在《Cancer Cell》期刊上。
胰腺癌（pancreatic cancer）是所有主要癌症中死亡率最高、5年生存率最低的癌症类型。胰腺导管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC）是最常见的胰腺癌亚型，但其异质性较高，不同亚型的发病机制和治疗反应差异显著。研究团队旨在探索胰腺癌的起源细胞及其分化机制，特别是MSI2+细胞在胰腺癌发生中的作用。MSI2（Musashi-2）是一种在干细胞和祖细胞中表达的RNA结合蛋白，已被证明在多种癌症中发挥重要作用。本研究通过开发MSI2-CreERT2小鼠模型，结合单细胞基因组学和计算分析，揭示了MSI2+细胞作为多种胰腺癌亚型共同起源的分子机制。
MSI2-CreERT2小鼠模型的开发与验证
研究团队首先开发了MSI2-CreERT2敲入小鼠模型，将CreERT2序列插入MSI2基因的ATG位点。通过Southern blot和免疫荧光染色，验证了MSI2在多种组织（如脑、肺、肾和胰腺）中的表达模式，并确认了CreERT2在小鼠模型中的特异性和活性。
MSI2-Myc小鼠模型的构建与肿瘤形成
将MSI2-CreERT2小鼠与CAG-LSL-MycT58A小鼠杂交，构建了MSI2-Myc小鼠模型。通过他莫昔芬（tamoxifen）诱导，在MSI2+细胞中特异性表达Myc蛋白。结果表明，MSI2-Myc小鼠在胰腺中形成了多种癌症亚型，包括导管腺癌（PDAC）、腺鳞癌（adenosquamous carcinoma, ASCP）、腺泡细胞癌（acinar cell carcinoma, ACC）和未分化肿瘤。
单细胞基因组学与发育轨迹分析
研究团队对MSI2+胰腺细胞进行了单细胞RNA测序（single-cell RNA sequencing, scRNA-seq），分析了这些细胞从正常状态到癌前状态（5周）再到肿瘤形成（10-12周）的分子轨迹。通过Cytotrace算法预测了不同细胞簇的分化状态，并鉴定了与肿瘤发生相关的关键基因（如HMMR、HMGB2和TOP2A）。
肿瘤亚型的分子特征与进化机制
通过对MSI2-Myc小鼠中不同胰腺癌亚型的转录组和基因组分析，揭示了这些亚型的分子特征及其进化机制。研究发现，腺泡细胞癌和腺鳞癌在转录组和基因组水平上存在显著差异，且这些差异在癌前细胞中已初现端倪。
HMMR作为腺鳞癌潜在治疗靶点的验证
研究团队进一步验证了HMMR（hyaluronan mediated motility receptor）在胰腺腺鳞癌中的功能依赖性。通过shRNA介导的HMMR敲低实验，发现HMMR抑制显著降低了小鼠和人类胰腺癌细胞的体外和体内生长能力，表明HMMR可能是腺鳞癌的治疗靶点。
MSI2+细胞作为胰腺癌的共同起源
研究证实，MSI2+细胞是多种胰腺癌亚型的共同起源细胞。MSI2-Myc小鼠模型展示了从MSI2+细胞分化出PDAC、ASCP、ACC和未分化肿瘤的过程。
癌前细胞的分子特征
单细胞RNA测序揭示了癌前细胞的分子特征，包括HMMR、HMGB2和TOP2A等基因的高表达。这些基因在肿瘤发生早期发挥了重要作用。
肿瘤亚型的分子进化机制
研究发现，腺泡细胞癌和腺鳞癌在转录组和基因组水平上存在显著差异，且这些差异在癌前细胞中已初现端倪。腺鳞癌的进化与RAS信号通路的激活密切相关。
HMMR作为治疗靶点的潜力
HMMR在胰腺腺鳞癌中高表达，且其敲低显著抑制了肿瘤细胞的生长。这一发现为腺鳞癌的治疗提供了新的潜在靶点。
本研究通过开发MSI2-CreERT2小鼠模型，揭示了MSI2+细胞作为多种胰腺癌亚型共同起源的分子机制，并鉴定了HMMR作为腺鳞癌潜在治疗靶点的重要性。研究不仅为胰腺癌的起源和分化机制提供了新的见解，还为胰腺癌的亚型特异性治疗策略开发奠定了基础。
MSI2+细胞作为胰腺癌的共同起源
首次证实MSI2+细胞是多种胰腺癌亚型的共同起源细胞。
单细胞基因组学与发育轨迹分析
通过单细胞RNA测序和Cytotrace算法，揭示了胰腺癌发生的分子轨迹。
HMMR作为治疗靶点的发现
首次提出HMMR作为胰腺腺鳞癌的潜在治疗靶点，并通过实验验证了其功能依赖性。
本研究还展示了MSI2-Myc小鼠模型在模拟人类胰腺癌异质性方面的优势，为未来胰腺癌研究提供了重要的实验工具。此外，研究团队开发的单细胞分析方法和计算算法也为其他癌症研究提供了参考。
以上报告详细介绍了该研究的背景、流程、结果和意义，为其他研究者提供了全面的参考。