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研究作者及机构
本研究的主要作者包括Xiaofei Zhi、Feijing Wu、Jin Qian、Yosuke Ochiai、Guodong Lian、Ermanno Malagola、Biyun Zheng、Ruhong Tu、Yi Zeng、Hiroki Kobayashi、Zhangchuan Xia、Ruizhi Wang、Yueqing Peng、Qiongyu Shi、Duan Chen、Sandra W. Ryeom和Timothy C. Wang。研究由哥伦比亚大学医学中心消化与肝脏疾病科、南通大学附属医院普外科、福建医科大学协和医院消化内科、哥伦比亚大学癌症遗传学研究所等多个机构合作完成。研究于2025年1月3日发表在《Nature》期刊上。
学术背景
本研究属于肿瘤微环境与神经系统交互的领域。近年来，研究发现癌细胞能够通过神经系统调控其生存和生长，尤其是在中枢神经系统（CNS）中，癌细胞与周围神经元通过电信号和化学信号直接交互。然而，对于外周神经系统（PNS）与肿瘤之间的相互作用，尤其是胃癌（gastric cancer, GC）中的神经交互机制，研究较少。本研究旨在揭示胃癌与感觉神经元之间的功能连接，并探索其在肿瘤进展中的作用。
研究流程
研究分为多个步骤，详细流程如下：
1. 神经扩张与感觉神经元的鉴定
研究团队使用了四种不同的胃癌小鼠模型（MNU模型、CCK2R-CreERT;KRASG12D模型、ATP4B-Cre;CDH1fl/fl;KRASG12D;TP53fl/fl;YFP模型和同源原位移植模型），通过免疫染色技术分析了胃癌中的神经分布。结果显示，CGRP+（降钙素基因相关肽阳性）感觉神经元在胃癌中显著扩张，且这种扩张依赖于NGF（神经生长因子）信号通路。
此外，研究团队通过神经追踪技术（neural tracing）鉴定了CGRP+肽能神经元是主要的胃感觉神经元。三维共培养模型显示，感觉神经元与胃癌球体直接连接，化学遗传学激活感觉神经元可诱导癌细胞内的钙离子释放，促进肿瘤生长和转移。
感觉神经元在胃癌中的作用
研究团队通过药理学方法消融感觉神经元或使用CGRP抑制剂，发现这显著抑制了肿瘤生长并延长了小鼠的生存期。此外，体内光遗传学激活胃癌细胞膜的去极化导致颈静脉核复合体（jugular nucleus complex）中的钙离子通量增加和CGRP释放，进一步定义了癌细胞-肽能神经元的神经回路。
CGRP-RAMP1信号通路的调控
研究发现，CGRP受体RAMP1在胃癌细胞中显著上调。通过单细胞转录组分析，研究团队发现RAMP1在胃癌细胞和成纤维细胞中高表达，且与肿瘤的增殖密切相关。CGRP-RAMP1信号通路的激活通过PI3K-AKT和CaMK通路调控了胃癌细胞的增殖和转移。
感觉神经元对胃癌进展的促进作用
研究团队使用化学遗传学激活模型（R26-HM3Dq）发现，激活感觉神经元显著加速了胃癌的生长和转移。此外，CGRP拮抗剂rimegepant能够抑制这种促进作用，表明CGRP信号通路在胃癌进展中起关键作用。
感觉神经元与胃癌细胞的功能性连接
通过三维共培养模型和钙成像技术，研究团队发现感觉神经元与胃癌细胞之间形成了紧密的解剖和功能连接。光遗传学激活胃癌细胞能够快速激活颈静脉核复合体中的感觉神经元，进一步证实了癌细胞-神经元的双向信号传递。
主要结果
1. CGRP+感觉神经元在胃癌中显著扩张，且这种扩张依赖于NGF信号通路。
2. 感觉神经元的激活促进胃癌生长和转移，而消融感觉神经元或抑制CGRP信号通路能够显著抑制肿瘤进展。
3. CGRP-RAMP1信号通路在胃癌中起关键作用，通过PI3K-AKT和CaMK通路调控肿瘤细胞的增殖和转移。
4. 感觉神经元与胃癌细胞之间形成了功能性神经回路，光遗传学和化学遗传学实验证实了这种双向信号传递的存在。
结论与意义
本研究首次揭示了胃癌与感觉神经元之间的功能性连接，阐明了CGRP-RAMP1信号通路在胃癌进展中的关键作用。这些发现不仅为理解肿瘤微环境中的神经调控机制提供了新的视角，还为胃癌的治疗提供了潜在的治疗靶点。CGRP拮抗剂（如rimegepant）可能成为一种有效的胃癌治疗策略。
研究亮点
1. 首次揭示了胃癌与感觉神经元之间的功能性神经回路，填补了外周神经系统与肿瘤交互机制的研究空白。
2. 发现了CGRP-RAMP1信号通路在胃癌中的关键作用，为开发新的治疗策略提供了理论依据。
3. 创新性地结合了化学遗传学、光遗传学和三维共培养技术，为研究肿瘤-神经元交互提供了新的方法学支持。
其他有价值的内容
研究团队还发现，感觉神经元不仅直接作用于胃癌细胞，还通过调控肿瘤微环境中的成纤维细胞和免疫细胞间接促进肿瘤进展。此外，CGRP信号通路在胃癌转移中的作用也得到了进一步验证，为理解肿瘤转移的机制提供了新的线索。
这篇报告详细介绍了研究的背景、流程、结果及其科学意义，旨在为其他研究者提供全面的参考。