这篇文档属于类型a，即报告了一项原始研究的学术论文。以下是对该研究的详细报告：
主要作者和研究机构
该研究由Laetitia Coassolo、Niels B. Danneskiold-Samsøe、Quennie Nguyen等多名作者共同完成，研究团队来自多个机构，包括斯坦福大学医学院病理学系、斯坦福糖尿病研究中心、斯坦福心血管研究所等。研究论文发表在《Nature》期刊上，于2025年1月22日在线发表。
学术背景
肽类激素（peptide hormones）是一类在能量稳态调节中起关键作用的生物活性分子。前激素转化酶1/3（prohormone convertase 1⁄3, PC1/3）是肽类激素加工中的关键酶，其功能在胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide 1, GLP-1）等治疗靶点的生成中尤为重要。然而，PC1/3生成的全谱肽及其功能尚未完全明确。本研究通过计算药物发现方法，系统性地绘制了2600多个未被表征的人源蛋白水解肽片段，旨在识别新的生物活性肽。研究的主要目标是发现具有抗肥胖潜力的新型肽类，并探讨其作用机制。
详细工作流程
研究分为以下几个主要步骤：
肽预测工具的开发
研究团队开发了一种名为“肽预测器（peptide predictor）”的计算工具，基于前激素转化酶的蛋白水解位点识别，通过正则表达式（regex）匹配蛋白质序列中的二碱基切割位点（KR/RK/KK/RR）。该工具从人类分泌组中筛选出373个前体蛋白，生成了2683个预测的肽片段。这些肽片段通过生物活性预测工具（如PeptideRanker和MultiPep）进行评估，预测其中21%-23%的肽具有生物活性。
肽库筛选与功能验证
研究团队合成了100个预测肽，并在神经元细胞系（NS-1）和β细胞系（INS1）中进行了筛选。通过测量FOS基因的表达水平，评估肽的生物活性。其中，一个名为BRINP2相关肽（BRP）的12肽在两种细胞系中均显著诱导了FOS表达，表明其具有潜在的生物活性。
体内实验验证
在瘦型和高脂饮食诱导的肥胖小鼠模型中，BRP通过腹腔注射显著抑制了食物摄入，并表现出抗肥胖效果。药代动力学研究表明，BRP在血浆中的半衰期较短，但其在脑中的浓度足以发挥中枢作用。此外，BRP在猪模型中也表现出类似的食欲抑制作用，且未引起恶心或厌恶反应。
机制研究
BRP的作用机制独立于已知的食欲调节通路，如瘦素（leptin）、GLP-1受体和黑皮质素4受体（MC4R）。通过磷酸激酶阵列分析，研究发现BRP通过激活cAMP-PKA-CREB-FOS信号通路发挥作用。进一步的实验表明，BRP在中枢神经系统中的下丘脑区域激活了FOS表达，特别是在弓状核（arcuate nucleus）等区域。
BRP的结构与功能关系
通过Alphafold结构预测，研究发现BRP的亮氨酸8（Leu8）对其生物活性至关重要。突变实验表明，Leu8的替换完全消除了BRP的食欲抑制作用和信号通路激活能力。
主要结果
1. 肽预测与筛选
研究成功预测了2683个新的肽片段，并通过细胞实验筛选出BRP作为具有显著生物活性的肽。
体内抗肥胖效果
BRP在小鼠和猪模型中均表现出显著的食欲抑制和抗肥胖效果，且未引起恶心或厌恶反应。
作用机制
BRP通过激活cAMP-PKA-CREB-FOS信号通路发挥作用，其作用独立于已知的食欲调节通路。
结构功能关系
BRP的亮氨酸8对其生物活性至关重要，突变实验验证了这一点。
结论
本研究通过计算预测和实验验证，发现了一种新型的抗肥胖肽BRP。BRP通过激活中枢神经系统的cAMP-PKA-CREB-FOS信号通路，独立于已知的食欲调节机制发挥作用。这一发现为肥胖治疗提供了新的潜在靶点，并展示了计算药物发现在生物活性肽发现中的应用价值。
研究亮点
1. 新颖的计算方法
开发了基于前激素转化酶切割位点的肽预测工具，系统性识别了数千个新的肽片段。
新型抗肥胖肽的发现
BRP作为一种新型肽，具有显著的食欲抑制和抗肥胖效果，且不引起恶心或厌恶反应。
独立的作用机制
BRP通过激活cAMP-PKA-CREB-FOS信号通路发挥作用，独立于已知的食欲调节通路，为肥胖治疗提供了新的研究方向。
其他有价值的内容
研究还探讨了BRP在不同物种中的保守性，验证了其在猪模型中的有效性，进一步支持了其作为潜在治疗药物的可能性。此外，研究团队还通过Alphafold结构预测，深入分析了BRP的结构与功能关系，为未来的药物优化提供了重要依据。
通过这项研究，研究团队不仅发现了一种新型的抗肥胖肽，还展示了计算药物发现在生物活性肽发现中的巨大潜力，为未来的肽类药物开发提供了新的思路和方法。