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作者及研究机构

本研究由Qiao Cai、Bei Zhao和Yuanxiang Ke共同完成，三位作者均来自中国浙江省台州市第一人民医院儿科。研究于2024年8月20日发表在Discovery Medicine期刊上，文章标题为《The Effect of Riboflavin on Neurological Rehabilitation After Traumatic Brain Injury in Children》。

学术背景

创伤性脑损伤（Traumatic Brain Injury, TBI）是由外力作用于头部及脑部引起的脑功能损伤，是导致儿童死亡、残疾及神经系统疾病的主要原因之一。全球每年约有1000万儿童罹患TBI，对儿童的健康和生存造成重大影响。尽管TBI的治疗方法不断进步，但针对儿童TBI的有效疗法仍亟待探索。核黄素（Riboflavin, RF）是维生素B2的一种，具有抗氧化、抗炎及神经保护作用。此前研究表明，RF在脑缺血性损伤中具有保护作用，但其在TBI后的神经康复中的作用尚不明确。因此，本研究旨在探讨RF对TBI后神经功能恢复的影响，为儿童TBI的治疗提供新的机制和策略。

研究流程

本研究通过构建大鼠TBI模型，系统评估了RF对神经功能恢复、脑损伤体积、神经细胞凋亡、神经炎症、氧化应激及血管生成的影响。研究主要分为以下几个步骤：

1. 动物模型构建
   研究使用30只12周龄的雄性Sprague-Dawley（SD）大鼠，分为三组：对照组（NC，n=10）、TBI模型组（CCI，n=10）和TBI模型+RF治疗组（CCI+RF，n=10）。TBI模型通过控制性皮质撞击（Controlled Cortical Impact, CCI）方法构建，撞击参数为6.0 m/s速度、0.5 mm深度和0.15 s接触时间。

2. 药物处理
   NC组大鼠仅接受生理盐水处理，CCI组大鼠在CCI后接受生理盐水处理，CCI+RF组大鼠在CCI后接受RF处理（7.5 mg/kg，腹腔注射）。此外，CCI+RF组大鼠的日常饮水中也添加了RF（40 mg/L）。

3. 神经功能评估
   通过一系列行为学测试评估RF对神经功能恢复的影响，包括粘附物移除测试（Adhesive Removal Test, ART）、改良神经功能严重程度评分（Modified Neurological Severity Score, mNSS）、转角测试（Corner Test）、钢丝悬挂测试（Wire-Grip Test）和莫里斯水迷宫测试（Morris Water Maze, MWM）。这些测试分别在CCI后的第1、2、3、7、14、21和28天进行。

4. 脑损伤体积和含水量测定
   在CCI后第28天，通过苏木精-伊红（H&E）染色和湿干法测定脑损伤体积和脑含水量。

5. 神经细胞凋亡评估
   通过尼氏染色（Nissl Staining）和末端脱氧核苷酸转移酶介导的dUTP缺口末端标记（TUNEL）染色评估神经细胞凋亡情况。

6. 神经炎症和氧化应激评估
   通过酶联免疫吸附试验（ELISA）测定脑组织中白细胞介素-6（IL-6）、IL-1β、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和转化生长因子-β1（TGF-β1）的水平。同时，通过测定丙二醛（MDA）含量和超氧化物歧化酶（SOD）活性评估氧化应激水平。

7. 血管生成评估
   通过CD31染色评估脑组织血管密度，并通过逆转录定量实时聚合酶链反应（RT-qPCR）和蛋白质印迹（Western Blot）测定血管内皮生长因子（VEGF）的mRNA和蛋白表达水平。

主要结果

1. 神经功能恢复
   RF显著改善了TBI大鼠的神经功能恢复。与CCI组相比，CCI+RF组大鼠在mNSS、ART、转角测试和钢丝悬挂测试中的表现显著改善（p<0.05）。此外，RF还显著提高了TBI大鼠在莫里斯水迷宫测试中的学习和记忆能力（p<0.05）。

2. 脑损伤体积和含水量
   RF显著减少了TBI大鼠的脑损伤体积和脑含水量（p<0.05）。H&E染色显示，CCI+RF组大鼠的神经元形态较CCI组更为完整。

3. 神经细胞凋亡
   RF显著减少了TBI大鼠的神经细胞凋亡。与CCI组相比，CCI+RF组大鼠的尼氏阳性神经元数量显著增加（p<0.01），TUNEL阳性神经元数量显著减少（p<0.01）。

4. 神经炎症和氧化应激
   RF显著降低了TBI大鼠脑组织中的IL-6、IL-1β和TNF-α水平（p<0.01），同时增加了TGF-β1水平（p<0.01）。此外，RF还显著提高了SOD活性并降低了MDA含量（p<0.01），表明RF能够有效缓解氧化应激。

5. 血管生成
   RF显著增加了TBI大鼠脑组织的血管密度（p<0.05），并上调了VEGF的mRNA和蛋白表达水平（p<0.01），表明RF能够促进血管生成。

结论

本研究表明，RF通过促进神经功能恢复、减少脑损伤体积、缓解神经细胞凋亡、抑制神经炎症和氧化应激，以及促进血管生成，显著改善了TBI后的神经康复。这些发现为RF在儿童TBI治疗中的应用提供了新的机制和理论依据。

研究亮点

1. 重要发现
   本研究首次系统验证了RF在TBI后神经康复中的多重保护作用，包括改善神经功能、减少脑损伤、缓解细胞凋亡、抑制炎症和氧化应激，以及促进血管生成。

2. 方法创新
   研究采用了多种行为学测试和分子生物学技术，全面评估了RF对TBI后神经康复的影响，为类似研究提供了参考。

3. 应用价值
   本研究为儿童TBI的治疗提供了新的策略，RF作为一种安全且易获取的维生素，具有广泛的应用前景。

其他有价值的内容

本研究还详细探讨了RF在神经保护中的具体机制，特别是其通过上调VEGF表达促进血管生成的作用，为未来研究提供了重要线索。此外，研究结果为进一步开发基于RF的TBI治疗药物奠定了基础。