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本研究由多位作者共同完成，主要作者包括Ce Zhang、Dan Liang、A. Gulhan Ercan-Sencicek等，他们分别来自Yale University、Acibadem University、Brigham and Women’s Hospital等多个研究机构。研究于2025年2月6日发表在《Nature》期刊上，卷号为638。
本研究聚焦于大脑皮层发育的科学领域，特别是无脑回畸形（lissencephaly）这一罕见的大脑发育障碍。无脑回畸形是一组遗传异质性的先天性大脑畸形，常伴随癫痫和智力障碍。尽管已知某些基因突变与无脑回畸形相关，但其病理机制尚不明确。本研究的背景是，mTOR信号通路在神经发育中起关键作用，但其在无脑回畸形中的具体作用尚未被充分研究。因此，本研究旨在探索mTOR信号通路在无脑回畸形中的调控机制，并揭示其作为病理机制的潜在价值。
本研究分为以下几个主要步骤：
患者样本收集与基因分析
研究团队通过全外显子测序（whole-exome sequencing, WES）分析了来自三个近亲家庭的患者的基因组，发现了PIDD1基因的隐性突变。PIDD1编码一种死亡结构域蛋白，其功能在人类大脑发育中尚未明确。通过CRISPR-Cas9基因编辑技术，研究团队构建了PIDD1突变和修复的诱导多能干细胞（iPS细胞）模型。
脑类器官模型的构建
研究团队利用患者来源的iPS细胞生成了脑类器官（cerebral organoids），模拟人类大脑皮层的早期发育过程。这些类器官在培养过程中表现出与无脑回畸形相似的皮层增厚特征。研究团队进一步分析了类器官中的细胞类型和基因表达模式。
转录组与蛋白质组分析
通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）和液相色谱-质谱联用（LC-MS/MS）技术，研究团队系统地分析了PIDD1突变类器官和Miller-Dieker综合征（MDLS）类器官中的基因表达和蛋白质表达变化。结果显示，mTOR信号通路在两类类器官中均表现出活性降低。
mTOR信号通路的干预实验
研究团队使用一种名为NV-5138的mTORC1特异性激活剂，对类器官进行处理。实验结果表明，NV-5138能够逆转类器官中的皮层增厚和神经元迁移缺陷，进一步验证了mTOR信号通路在无脑回畸形中的关键作用。
数据分析和验证
研究团队通过多种生物信息学工具对转录组和蛋白质组数据进行了分析，包括基因本体论（GO）分析和基因集富集分析（GSEA）。此外，通过免疫染色和Western blot实验验证了mTOR信号通路相关蛋白的表达变化。
PIDD1突变与无脑回畸形的关联
研究发现，PIDD1突变导致其羧基末端片段（PIDD1-CC）的缺失，进而影响caspase-2介导的细胞凋亡途径。这一发现揭示了PIDD1在维持神经前体细胞稳态中的重要作用。
类器官模型的病理特征
PIDD1突变类器官和MDLS类器官均表现出皮层增厚和神经元分化缺陷，与人类无脑回畸形的病理特征一致。转录组和蛋白质组分析进一步揭示了mTOR信号通路的活性降低。
mTOR信号通路的调控作用
实验表明，NV-5138通过激活mTORC1信号通路，能够预防和逆转类器官中的皮层增厚和神经元迁移缺陷。这一结果为无脑回畸形的治疗提供了潜在靶点。
转录组与蛋白质组的关联分析
研究团队发现，mTOR信号通路相关基因的转录水平上调可能是对蛋白质翻译功能下降的代偿反应。这一发现进一步支持了mTOR信号通路在无脑回畸形中的核心作用。
本研究首次揭示了mTOR信号通路活性降低是无脑回畸形的共同分子机制。通过患者来源的类器官模型，研究团队证明了mTORC1激活剂NV-5138在逆转病理表型中的潜力。这一发现不仅拓展了对无脑回畸形病理机制的理解，还为开发针对该疾病的新疗法提供了科学依据。
创新性研究方法
本研究利用患者来源的iPS细胞生成脑类器官，成功模拟了无脑回畸形的病理特征。这一方法为研究复杂的大脑发育障碍提供了高效且可靠的模型。
mTOR信号通路的发现
本研究首次将mTOR信号通路活性降低与无脑回畸形联系起来，揭示了其在病理机制中的核心作用。
潜在治疗靶点
实验证明，mTORC1激活剂NV-5138能够逆转类器官中的病理表型，为无脑回畸形的治疗提供了新的方向。
多组学整合分析
研究团队通过转录组和蛋白质组的多层次分析，全面揭示了mTOR信号通路在无脑回畸形中的调控机制。
本研究不仅为无脑回畸形的病理机制提供了新的见解，还为其他与mTOR信号通路相关的神经发育疾病的研究提供了参考。此外，研究中使用的方法和技术（如类器官模型和多组学分析）在神经科学领域具有广泛的应用前景。
这篇报告详细介绍了研究的背景、方法、结果和意义，旨在为其他研究人员提供全面的参考。