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神经控制炎症反应的研究综述

期刊:Nature

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本文由Kevin J. Tracey撰写,作者来自美国纽约曼哈塞特的North Shore-LIJ研究所生物医学科学实验室,文章于2002年12月发表在《Nature》期刊上。文章主题为”炎症反射”,重点探讨了神经系统如何通过胆碱能抗炎机制调节急性炎症反应。

第一,文章提出了神经系统通过反射性机制监测和调节炎症反应的基本通路。当炎症刺激激活感觉通路时,信息会传递到下丘脑,类似于膝跳反射,炎症输入会快速激活一个潜意识的抗炎反应。这种机制可以防止炎症产物进入血液循环。神经系统通过整合来自多个局部部位的信息、动员防御机制并形成记忆来提高生存机会。支持这一观点的证据包括:炎症刺激可以激活下丘脑的神经输出,进而调节脑干和脊髓中的交感神经和副交感神经核;同时,激素输入也控制着垂体激素的释放,从而调节内分泌器官的基本功能。

第二,文章详细阐述了胆碱能抗炎通路(cholinergic anti-inflammatory pathway)的发现及其机制。这一通路通过副交感神经传出抑制巨噬细胞活化,乙酰胆碱是主要的副交感神经递质。迷走神经(vagus nerve)刺激可以抑制肝脏、脾脏和心脏中TNF的合成,并减弱内毒素血症期间血清TNF浓度。支持这一机制的证据包括:实验性激活迷走神经可以抑制内毒素血症期间的TNF合成;迷走神经切断术显著加剧了炎症刺激引起的TNF反应,并使动物对内毒素的致死效应更加敏感。

第三,文章讨论了TNF(肿瘤坏死因子,tumor necrosis factor)在炎症中的核心作用及其治疗靶点。TNF是由活化的巨噬细胞产生的细胞因子,是局部和全身炎症的必要和充分介质。局部TNF增加会引起炎症的典型临床体征,包括发热、肿胀、疼痛和发红。系统性TNF增加通过抑制心输出量、诱导微血管血栓形成和介导系统性毛细血管渗漏综合征来介导组织损伤。支持这一观点的证据包括:早期使用TNF单克隆抗体的研究显示,这种方法可以有效预防细菌入侵期间的致死性组织损伤;临床试验表明,TNF单克隆抗体和TNF结合蛋白对治疗类风湿性关节炎和克罗恩病有效。

第四,文章介绍了内源性抗炎机制的重要性。高度保守的负反馈机制通常限制急性炎症反应,并防止炎症介质扩散到血液中。这些机制包括:活化的免疫细胞释放TNF受体片段,结合并中和其炎症和潜在毒性作用;抗炎细胞因子如IL-10和转化生长因子-β(TGF-β)特异性抑制TNF和其他促炎介质的释放;肾上腺糖皮质激素、肾上腺素、α-黑素细胞刺激激素(α-MSH)等”经典”应激激素抑制细胞因子合成和细胞内信号转导。支持这一观点的证据包括:实验性破坏孤立通路的研究表明,内源性抗炎机制的丧失会将通常具有保护作用的、自我限制的炎症反应转变为过度的、潜在有害的反应。

第五,文章探讨了免疫系统和神经系统之间的双向通讯。炎症刺激可以激活来自中枢神经系统(CNS)的抗炎信号,而外周组织的炎症也会改变下丘脑的神经元信号。支持这一观点的证据包括:内毒素给药后垂体依赖性肾上腺反应的激活;炎症外周组织改变下丘脑神经元信号的研究;CNS神经元可以合成和表达TNF和IL-1,这些细胞因子可能参与神经元通讯。

第六,文章提出了炎症反射(inflammatory reflex)的概念及其治疗意义。炎症反射由炎症感知和炎症抑制功能组成,当局部伤口或上皮屏障功能障碍部位出现病原体时,会激活先天免疫细胞释放细胞因子,这些细胞因子激活感觉纤维,通过迷走神经上行至孤束核(nucleus tractus solitarius)突触,增加的迷走神经传出信号通过巨噬细胞烟碱受体和胆碱能抗炎通路抑制外周细胞因子释放。支持这一观点的证据包括:迷走神经刺激在缺血-再灌注模型中抑制促炎细胞因子合成;在角叉菜胶诱导的实验性小鼠关节炎模型中,迷走神经刺激抑制炎症反应并抑制爪肿胀的发展。

第七,文章讨论了针对胆碱能抗炎通路的潜在治疗策略。这些策略包括:使用小分子药物激活CNS中的神经抗炎机制;直接电刺激迷走神经;开发针对外周巨噬细胞受体的药理学方法。支持这一观点的证据包括:CNI-1493作为迷走神经的药理学刺激剂的研究;尼古丁在溃疡性结肠炎和糖尿病模型中的抗炎作用;行为条件反射、催眠和冥想等非药物方法对迷走神经活动的调节作用。

本文的意义和价值在于:首先,它系统地总结了神经系统调节炎症反应的最新研究进展,特别是胆碱能抗炎通路的发现,这为理解神经-免疫相互作用提供了新的视角。其次,文章详细阐述了TNF在炎症中的核心作用及其作为治疗靶点的潜力,为开发新的抗炎治疗策略提供了理论基础。第三,文章提出的炎症反射概念为理解炎症反应的调控机制提供了新的框架。最后,文章探讨了多种针对胆碱能抗炎通路的潜在治疗策略,为开发新的抗炎治疗方法指明了方向。

这篇文章通过整合大量研究证据,全面阐述了神经系统在调节炎症反应中的作用,特别是胆碱能抗炎通路的发现及其治疗意义,为理解神经-免疫相互作用和开发新的抗炎治疗策略提供了重要的理论基础。

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