这篇科学文献是一篇报告单项原创研究的文章。研究重点在于一种名为gambogic amide (GA-amide)的小分子，其在抑制胶质瘤方面的功效和机制。以下是对该研究的详细学术总结。

首先，这项研究的主要作者和隶属机构包括：Jiaorong Qu、Bojun Qiu、Yuxin Zhang等，主要来自北京协和医学院基础医学院和北京天坛医院等。该研究发表于《Signal Transduction and Targeted Therapy》期刊，发布时间为2023年。

研究背景：胶质瘤是中枢神经系统中最常见的原发性肿瘤类型，最具侵袭性的胶质母细胞瘤 (glioblastoma, GBM)被归类为四级（最高恶性），预后极差。GBM的治疗主要包括最大限度的安全手术切除、放疗和替莫唑胺（TMZ）化疗。然而，大多数患者手术后化疗效果不佳，主要原因之一就是血脑屏障（BBB）的存在限制了药物进入大脑。同时，胶质瘤干细胞（GSC）的存在也加剧了化疗的低效，因此急需能穿越BBB并有效消除GSC的新化合物。Gambogic amide (GA-amide)在早期研究中被发现可以特异性作用于GSCs并显示出神经保护的潜力。

研究方法：研究进行了多项实验以验证GA-amide的疗效及其作用机制。研究首先通过一系列细胞活力和限量稀释实验，验证了GA-amide在多种胶质细胞系中的抑制效果。进一步通过肿瘤球形成实验评估了GA-amide对GSC自我更新的影响。随后，通过体内PDX模型和转基因小鼠模型研究了GA-amide在穿透BBB和特异性靶向肿瘤区域方面的能力。研究采用基因组范围CRISPR-Cas9基因敲除筛选，结合细胞热转变实验 (CETSA)、药物亲和力响应目标稳定性（DARTS）方法以及表面等离子体共振 (SPR) 分析，确定GA-amide的直接靶标为WD重复域1 (WDR1)。该研究进一步利用分子对接模拟和体内实验探索了GA-amide的详细作用机制。

研究结果：通过细胞实验，研究发现GA-amide特异性抑制胶质相关细胞的存活，并能显著降低GSCs的侵袭能力及诱导其凋亡。在体内实验中，GA-amide能够穿越BBB，并在肿瘤区域显示出高浓度聚集，此外，在PDX模型中比传统用药TMZ表现出更好的抑制肿瘤生长的效果。在机制上，GA-amide通过直接与WDR1结合，促进WDR1与Myh9和cofilin形成复合物，加速F-肌动蛋白的解聚，从而抑制肿瘤细胞的侵袭并通过线粒体凋亡途径诱导细胞凋亡。

研究结论：该研究识别了GA-amide作为抑制胶质瘤的有效和安全的化合物，并阐明了其细胞骨架稳态调节的机制。这不仅为胶质瘤的治疗提供了新的化学治疗途径，还揭示了GA-amide作为胶质瘤潜在治疗剂的应用价值。

研究亮点：GA-amide不仅可以穿越BBB，还能专一性靶向肿瘤区域，表现出显著抑制胶质瘤生长的能力。该研究通过CRISPR筛选和多种生物化学实验技术明确了GA-amide的分子靶标和作用机制，为未来的抗胶质瘤药物开发提供了有益的参考。

这项研究对于发展改善胶质瘤治疗的药物具有重要意义，特别是其对肿瘤特异性的高针对性优势，为开发更为精准的治疗方法提供了新的视角。同时，该研究也揭示了GA-amide与WDR1的相互作用对于细胞骨架的影响以及对细胞凋亡机制的参与，进一步丰富了我们对胶质瘤生物学机制的理解。