研究报告：河豚毒素及其同系物的全合成

本文主要介绍了一项关于河豚毒素（Tetrodotoxin, TTX）及其同系物9-环氧河豚毒素（9-epitetrodotoxin, 9-epiTTX）全合成的研究工作。该研究由北京大学生命科学学院、清华大学生命科学学院及多学科生物医学研究所、中国科学院生物物理研究所等多家单位合作完成，研究发表于2024年1月的《Nature Communications》期刊。

背景介绍

河豚毒素是一种强效的神经毒素，具有复杂的化学结构和显著的镇痛效果。自1909年首次从河豚中分离出这种毒素以来，其化学结构的确定成为有机化学和生物化学研究的重要课题。河豚毒素通过阻断电压门控钠离子通道（Nav），发挥其神经毒素作用。这一特性使其在医学上具有潜在的应用价值，特别是在疼痛管理和戒毒治疗领域。然而，由于其结构的复杂性和合成的难度，河豚毒素的稳定供应一直是一个挑战。因此，该研究致力于开发一种可扩展的河豚毒素及其同系物的对映体纯合成方法。

研究方法

研究团队以廉价且易得的糠醇（furfuryl alcohol）为原料，通过一系列精细的化学反应步骤，成功实现了河豚毒素及其9-环氧异构体的全合成。主要的合成步骤包括：

1. Diels-Alder反应构建环己烷骨架：研究通过立体选择性的Diels-Alder反应，从糠醇和顺丁烯二酸酐出发，合成了具有光学纯度的7-氧杂双环[2.2.1]庚烷衍生物。

2. 多功能基团的逐步引入：在高度氧化的环己烷框架上，依次进行了化学选择性环状酸酐开环、自由基脱羧羟基化、环氧化及立体选择性环氧开环反应。通过这些反应，成功地在环己烷框架上引入了多种异原子取代基。

3. 创新性的SMI2介导的碎裂反应：通过使用SMI2介导的还原性碎裂反应，研究团队实现了桥氧环的开环和酯的还原，并在后续反应中利用Upjohn二羟基化反应完成了河豚毒素及其同系物骨架的高度氧化。

4. 钌催化的氧化断裂及环氧乙酰基的形成：研究通过钌催化的氧化断裂反应，快速构建了河豚毒素和9-环氧河豚毒素的核心结构。

研究结果

通过上述合成路线，研究团队成功地合成了15毫克的河豚毒素和9-环氧河豚毒素，这是迄今为止文献中报道的最大合成规模。合成的河豚毒素及其同系物经过严格的光谱分析（包括1H NMR, 13C NMR, 高分辨质谱等），其数据与已知的标准样品完全吻合。此外，研究团队还对合成的河豚毒素进行了电生理学实验，验证了其对电压门控钠离子通道的阻断效果。

结论与意义

这项研究不仅成功实现了河豚毒素及其同系物的全合成，还为复杂天然产物的合成提供了一种新的策略。通过开发高效、可扩展的合成路线，研究为河豚毒素及其衍生物的大规模生产奠定了基础。这对于河豚毒素在药物开发中的应用，特别是作为非阿片类癌症疼痛治疗药物的开发，具有重要意义。此外，该研究中的创新性方法和策略也为其他高度氧化的天然产物的合成提供了新的思路。

研究亮点

1. 规模化合成的实现：该研究首次实现了河豚毒素及其9-环氧同系物的百克级规模合成，为该类化合物的工业化生产提供了可行性。

2. 合成策略的创新：研究采用了一系列创新性的反应步骤，包括SMI2介导的还原性碎裂反应和钌催化的氧化断裂反应，为复杂化合物的合成开辟了新路径。

3. 功能基团的精确引入：在高度氧化的框架上，研究团队成功实现了功能基团的立体选择性引入，为类似结构的合成提供了方法学支持。

未来展望

本研究的成功为河豚毒素及其衍生物的大规模生产和药物开发提供了坚实基础。未来的研究可以进一步优化合成路线，提高产率，并探索河豚毒素衍生物在药物开发中的更多应用。特别是在癌症疼痛治疗和戒毒治疗领域，河豚毒素具有巨大的应用潜力。通过持续的研究和开发，有望为这些临床需求提供更安全、更有效的治疗方案。

综上所述，本文不仅在河豚毒素的合成研究中取得了重大突破，还为复杂天然产物的合成和药物开发提供了新的思路和方法。