本文介绍了一项关于胰腺癌分子成像的研究，该研究由Yuanbiao Tu、Zhihao Han、Rongbin Pan、Kuncheng Zhou、Ji Tao、Peifei Liu、Ray P. S. Han、Shuaichang Gong和Yueqing Gu等作者共同完成，并于2023年7月19日发表在《Analytical Chemistry》期刊上。该研究旨在开发一种新型的胃泌素释放肽受体（Gastrin-Releasing Peptide Receptor, GRPR）靶向肽GB-6，用于胰腺癌的原位和肝转移小鼠模型中的分子成像。

研究背景

胰腺癌，尤其是胰腺导管腺癌（Pancreatic Ductal Adenocarcinoma, PDAC），是最致命的胃肠道癌症之一，5年生存率仅为10.8%。由于其高致死率、低切除率、快速转移和化疗耐药性，胰腺癌的治疗进展缓慢。手术切除是目前最有效的治疗手段，但仅有不到20%的患者适合手术。因此，开发能够精确识别肿瘤边界的技术对于手术成功和预防复发至关重要。荧光引导手术（Fluorescence-Guided Surgery, FGS）因其高灵敏度和实时可视化能力，成为术中检测肿瘤边界的有力工具。

研究目标

本研究的目标是开发一种新型的GRPR靶向肽GB-6，并将其与近红外（Near-Infrared, NIR）荧光染料和放射性核素锝-99m（99mTc）结合，用于胰腺癌的分子成像。通过评估GB-6在胰腺癌小鼠模型中的肿瘤靶向性和特异性，验证其作为术中导航工具的潜力。

研究方法

研究分为多个步骤，包括肽的合成、体外细胞结合实验、体内荧光成像、放射性标记、单光子发射计算机断层扫描（Single-Photon Emission Computed Tomography, SPECT）成像以及生物分布和代谢稳定性分析。

1. 肽的合成：GB-6肽通过固相合成法合成，并与NIR荧光染料MPA和99mTc结合，形成两种探针：MPA-PEG4-GB-6和[99mTc]Tc-HYNIC-PEG4-GB-6。
2. 体外细胞结合实验：通过流式细胞术和饱和结合实验，评估探针在胰腺癌细胞SW1990中的结合特异性和亲和力。
3. 体内荧光成像：在SW1990胰腺癌皮下移植瘤、原位胰腺癌和肝转移小鼠模型中，评估MPA-PEG4-GB-6的肿瘤靶向性和成像效果。
4. 放射性标记和SPECT成像：使用[99mTc]Tc-HYNIC-PEG4-GB-6进行SPECT-CT成像，评估其在肿瘤中的分布和清除情况。
5. 生物分布和代谢稳定性分析：通过γ计数和高效液相色谱（HPLC）分析，评估探针在小鼠体内的生物分布和代谢稳定性。

研究结果

1. 体外实验结果：MPA-PEG4-GB-6在SW1990细胞中表现出高结合亲和力和特异性，且其结合能力在竞争性实验中显著降低，表明其与GRPR的特异性结合。
2. 体内荧光成像：MPA-PEG4-GB-6在SW1990皮下移植瘤、原位胰腺癌和肝转移模型中均表现出显著的肿瘤靶向性，肿瘤与背景组织的荧光信号比分别为5.2±0.3、7.66±0.48和3.94±0.47。
3. SPECT成像：[99mTc]Tc-HYNIC-PEG4-GB-6在1小时内即可在肿瘤中积累，并在4小时内保持高对比度，显示出其在胰腺癌检测中的潜力。
4. 生物分布和代谢稳定性：[99mTc]Tc-HYNIC-PEG4-GB-6在肿瘤中的代谢稳定性显著高于[99mTc]Tc-HYNIC-PEG4-BBN7-14，表明其在体内的稳定性更好。

研究结论

本研究开发的新型GRPR靶向肽GB-6在胰腺癌的分子成像中表现出优异的肿瘤靶向性、高对比度和良好的代谢稳定性。MPA-PEG4-GB-6和[99mTc]Tc-HYNIC-PEG4-GB-6分别作为荧光和放射性探针，显示出在胰腺癌手术导航和分子靶向治疗中的巨大潜力。

研究亮点

1. 新型肽的设计：GB-6肽通过引入非天然氨基酸，显著提高了其在体内的稳定性，克服了传统BBN7-14肽代谢不稳定的问题。
2. 高对比度成像：MPA-PEG4-GB-6在原位胰腺癌和肝转移模型中表现出高肿瘤与背景组织的信号比，为术中导航提供了清晰的肿瘤边界。
3. 多模态成像：研究结合了荧光成像和SPECT成像，验证了GB-6肽在不同成像模式下的肿瘤靶向性和特异性。

研究意义

该研究为胰腺癌的早期检测和精准手术提供了新的分子成像工具，具有重要的临床应用价值。GB-6肽的化学多样性和高亲和力也为未来的分子靶向治疗提供了新的研究方向。