本文由Shou-Jen Hsiang和Paul G. Hayes共同撰写,发表于《Angewandte Chemie International Edition》期刊,预计于2025年正式出版。两位作者均来自加拿大莱斯布里奇大学(University of Lethbridge)的化学与生物化学系。该研究聚焦于铑(Rhodium)介导的新型杂环化合物的合成,特别是从硼烯(Borylenes)到氧硼杂环(Oxaboroles)的转化。这一研究在有机化学和药物化学领域具有重要的理论和应用价值。
过渡金属(Transition Metal, TM)在高效合成高附加值化合物中扮演着重要角色,尤其是在绿色化学和高原子经济性需求的背景下。羰基(Carbonyl, C=O)官能团在药物分子中广泛存在,而一氧化碳(CO)作为最简单的碳氧双键分子,是合成羰基化合物的理想底物。然而,将CO与其他小分子选择性结合以合成结构复杂的“精细化学品”仍然具有挑战性。此外,含硼分子在Suzuki-Miyaura交叉偶联反应中广泛应用,近年来,含硼药物(如硼替佐米)的发现进一步推动了含硼杂环化合物的研究。
本研究旨在探索铑催化的硼烯与炔烃的反应,并通过CO的引入合成新型氧硼杂环化合物。这些化合物在药物化学中具有潜在的应用价值,特别是与FDA批准的含硼药物(如Tavaborole和Crisaborole)结构相似。
研究主要分为以下几个步骤:
铑硼烯配合物的合成与反应
研究从铑羰基配合物1(L = κ3-NNN配体)与H2Bmes(Mesityl, Mes)的反应开始,生成铑硼烯配合物2。该配合物随后与一系列炔烃(PhC≡CR; R = Ph, Me, CO2Et, H)反应,生成中间体3R。这些中间体通过核磁共振(NMR)和X射线晶体学进行了表征。
中间体与CO的反应
中间体3R与CO进一步反应,生成含环状结构的产物5R,最终释放出高度功能化的有机杂环化合物6。这些氧硼杂环化合物通过高分辨率质谱(HRMS)和气相色谱-质谱联用(GC-MS)进行了确认。
反应机理的探索
通过同位素标记实验(13C标记)和密度泛函理论(DFT)计算,研究团队详细探讨了反应的机理。结果表明,CO的羰基碳最终被整合到氧硼杂环产物中,且反应具有高度的区域选择性。
铑硼烯与炔烃的反应
铑硼烯配合物2与炔烃反应时,炔烃选择性地加成到硼和CO配体的碳原子上,生成中间体3R。这些中间体通过NMR和X射线晶体学进行了详细表征,证实了其结构和键合模式。
中间体与CO的反应
中间体3R与CO反应后,生成含环状结构的产物5R,并最终释放出氧硼杂环化合物6。这些化合物具有高度的功能化特性,特别是6CO2Et中的酯基为后续的有机转化提供了平台。
反应机理的验证
通过13C标记实验,研究团队确认了CO的羰基碳在反应中的去向。DFT计算进一步支持了反应中间体的结构和键合模式,揭示了反应过程中电子分布的变化。
本研究展示了一种通过铑催化的硼烯与炔烃反应合成新型氧硼杂环化合物的方法。该方法具有高度的区域选择性和广泛的底物适用性,特别是能够合成具有药物潜力的功能化杂环化合物。通过同位素标记和计算化学,研究团队深入探讨了反应的机理,为未来的研究提供了理论基础。
新颖的反应路径
本研究首次报道了铑催化的硼烯与炔烃反应生成氧硼杂环化合物的路径,具有高度的创新性。
广泛的底物适用性
该方法适用于多种炔烃底物,包括末端炔烃和酯基取代的炔烃,展示了其广泛的适用性。
药物化学的应用潜力
合成的氧硼杂环化合物与FDA批准的含硼药物结构相似,具有潜在的药物开发价值。
研究团队还通过计算化学方法优化了反应中间体的结构,并通过NBO(自然键轨道)分析揭示了反应过程中电子分布的变化。这些结果为理解反应的机理提供了重要的理论支持。
总之,本研究不仅在有机化学和药物化学领域具有重要的理论意义,还为合成新型功能化杂环化合物提供了新的思路和方法。未来的研究将进一步扩展底物范围,并探索其在药物开发中的应用潜力。