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主要作者及机构 本研究由中国科学院上海药物研究所的Wei Ding、Liting Yan、Li Sheng、Shuting Chen、Ying Li、Shihao Cheng、Lijun Luo、Haihong Huang、Huanjie Shao和Dongfeng Zhang等研究人员完成,并发表在2024年1月31日的《Journal of Medicinal Chemistry》杂志上。
研究背景 纤维细胞生长因子受体(Fibroblast Growth Factor Receptor, FGFR)信号通路在细胞增殖、分化和迁移等过程中发挥重要作用。FGFR基因的扩增、点突变、易位和融合等异常激活会导致多种实体瘤的发生发展,如乳腺癌、肺癌、胃癌、膀胱癌、肝癌、胆管癌和子宫内膜腺癌等。尽管已有4种FGFR抑制剂获批用于治疗FGFR基因异常的实体瘤,但仍存在针对FGFR的新型抗肿瘤药物的未满足医疗需求。
研究方法 (1) 基于之前研究中发现的含二氟-靛环结构的化合物5能够抑制FGFR1活性,开展分子对接研究,发现化合物5能够与FGFR1的催化区域形成重要的氢键和疏水相互作用。
(2) 以化合物5为先导,将其中的咪唑并吡啶环替换为吡啶环,并进一步优化甲基基团,设计合成了一系列新型含吡啶基团的(S)-3,3-二氟-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-2,3-二氢-1H-靛环衍生物。
(3) 评估这些新化合物在FGFR2扩增的胃癌细胞(H716和KATO III)、FGFR2突变的子宫内膜腺癌细胞(MFE-296)以及FGFR1融合蛋白表达的急性髓系白血病细胞(KG1a)的抗增殖活性,并与对照化合物erdafitinib进行比较。
(4) 对活性较好的化合物进行动力学和选择性研究,包括肝微粒体稳定性、对其他激酶(如EGFR、SRC、ABL和VEGFR1等)的抑制活性以及小鼠体内药代动力学。
(5) 使用Western blot分析考察这些化合物对FGFR信号通路的影响。
(6) 评估最佳化合物在MFE-296细胞移植瘤模型中的体内抗肿瘤活性。
(7) 针对手性中心,合成(S)构型和®构型的化合物,并比较其生物活性。
(2) 这些化合物对FGFR1和FGFR2激酶的IC50值处于纳摩尔水平,其中(S)-20和(S)-29还显示出强效抑制FGFR3激酶活性。
(3) Western blot分析证实这些化合物能有效抑制FGFR磷酸化并调节其下游信号通路。
(4) 小鼠药代动力学研究表明,(S)-20、(S)-22和(S)-23具有良好的吸收和稳定性,生物利用度较高。
(5) 在MFE-296细胞移植瘤模型中,(S)-20、(S)-22和(S)-23显示出显著的体内抑瘤活性,且耐受性良好。
(6) 手性对活性的影响研究表明,(S)构型是有利于抑制FGFR活性的立体构象。
(7) 化合物(S)-20和(S)-23在广谱激酶谱分析中显示出特定的酪氨酸激酶区域选择性,不仅能有效抑制野生型FGFR1-4,还能有效抑制FGFR相关的突变体,在克服FGFR抑制剂耐药方面具有潜在优势。
结论 本研究成功设计开发了一类新型(S)-3,3-二氟-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-2,3-二氢-1H-靛环衍生物,作为潜在的FGFR抑制剂显示出优异的抗肿瘤活性,尤其是对FGFR基因异常驱动的难治性恶性肿瘤。这些化合物具有良好的药代动力学性质,对FGFR激酶家族包括突变型的高选择性,为进一步临床开发提供了有价值的先导化合物。
亮点 (1) 首次发现(S)-3,3-二氟-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-2,3-二氢-1H-靛环骨架可作为潜在的FGFR抑制剂scaffold,并通过引入关键的吡啶基团进行进一步优化。
(2) 部分化合物如(S)-20和(S)-23不仅能有效抑制野生型FGFR,还能抑制FGFR相关的多种突变体,在克服耐药方面具有优势。
(3) 这些化合物表现出良好的选择性,不仅能抑制FGFR家族,还对其他激酶如EGFR、SRC和ABL等具有一定程度的抑制活性,可能有助于克服单一靶点抑制引起的耐药。
(4) 最佳化合物(S)-20和(S)-23在体内表现出显著的抑瘤活性,耐受性良好,为进一步的临床开发提供了有价值的先导化合物。
综上所述,本研究成功开发了一类新型FGFR抑制剂,具有优异的体内外抗肿瘤活性和良好的药代特性,为FGFR基因异常驱动的恶性肿瘤的治疗提供了潜在的新药物候选化合物。