该文档属于类型b，即一篇综述论文。以下是对该文档的学术报告：
本文的主要作者包括Gang Li、Dengqin He、Xiaojia Cai、Wen Guan、Yali Zhang、Jia-Qiang Wu和Hongliang Yao。他们分别来自广东省科学院动物研究所和五邑大学生物技术与健康科学学院。该论文于2023年2月9日在线发表在《European Journal of Medicinal Chemistry》期刊上，卷号为250，文章编号为115195。
本文的主题是“磷酸二酯酶-4（PDE4）抑制剂的研究进展”。PDE4是一种能够水解环磷酸腺苷（cAMP）的酶，在许多生物过程中起着至关重要的作用。PDE4抑制剂已被广泛研究用于治疗多种疾病，包括哮喘、慢性阻塞性肺病（COPD）和银屑病。尽管许多PDE4抑制剂已进入临床试验，但由于其副作用（如呕吐），COPD和银屑病的治疗进展受到阻碍。本文总结了近十年来PDE4抑制剂的研究进展，重点关注PDE4亚家族选择性、双靶点药物及其治疗潜力。
PDE4是磷酸二酯酶（PDEs）中最多样化的亚家族，广泛表达于大多数细胞中，优先水解cAMP。cAMP和环磷酸鸟苷（cGMP）是第二信使，通过G蛋白偶联受体激活后由腺苷酸环化酶和鸟苷酸环化酶生物合成。cAMP和cGMP信号系统调节许多生理过程的功能，包括心血管、免疫系统和中枢神经系统，也在炎症性疾病中发挥作用。PDE4参与了许多炎症性疾病，如COPD、银屑病、过敏性鼻炎/鼻窦炎、炎症性肠病和哮喘。此外，PDE4在癌症、自身免疫疾病、心血管和中枢神经系统的发育中也起着重要作用。
过去十年中，许多PDE4抑制剂被发现，其中一些已进入临床试验。目前，已有四种PDE4抑制剂被批准用于治疗人类疾病：Roflumilast（2010年欧盟批准用于COPD，2022年美国批准用于斑块型银屑病）、Apremilast（2014年美国批准用于银屑病关节炎）、Crisaborole（2016年美国批准用于特应性皮炎）和Ibudilast（1989年日本和韩国批准用于支气管哮喘，2016年美国批准用于罕见儿童疾病Krabbe病）。此外，许多PDE4抑制剂正在临床试验中，如Rolipram（用于多发性硬化症和重度抑郁症）、Orismilast（用于银屑病和特应性皮炎）、Ensifentrine（用于COPD）等。
计算机辅助药物设计使得目标化合物的设计更加有效和准确。近年来，许多分子建模研究和PDE4的晶体结构被报道，这些研究为设计和开发新的PDE4抑制剂提供了有用的信息。例如，2022年报道了PDE4D与化合物1的X射线结构（PDB代码：7w4y），揭示了Gln369与化合物1之间的强氢键、乙醇基团与金属配位水之间的氢键以及萘啶支架与Phe372、Phe340和Ile336之间的疏水相互作用。这些结构信息为设计新型PDE4抑制剂提供了重要依据。
PDE4抑制剂可以根据其分子骨架进行分类，包括儿茶酚醚、喹诺酮、嘧啶、吡啶嗪酮、杂环芳香族支架和天然产物。例如，儿茶酚醚模拟了cAMP腺苷部分的疏水特性，被用作第一代PDE4抑制剂药物（如Roflumilast和Rolipram）的支架。通过结构优化，许多新型PDE4抑制剂被开发出来，如化合物11（通过将Roflumilast的环丙烷替换为呋喃链）、化合物12（通过在吡啶和儿茶酚醚之间引入嘧啶核心）等。这些结构优化不仅提高了PDE4抑制剂的活性，还改善了其药代动力学特性。
由于cAMP和cGMP信号在多种生理过程中的重要作用，同时抑制多个PDE家族可以产生协同效应。例如，PDE3/PDE4抑制剂（如Ensifentrine）具有支气管扩张和抗炎活性，PDE4/PDE7抑制剂通过协同增加细胞内cAMP水平具有抗认知和抗抑郁活性。此外，双靶点PDE4抑制剂还可以与其他蛋白质（如β2激动剂、M3拮抗剂和5-羟色胺再摄取抑制剂）结合，通过协同作用增强治疗效果。
本文综述了近十年来PDE4抑制剂的研究进展，详细介绍了PDE4的生物学功能、PDE4抑制剂在临床试验中的进展、计算机辅助药物设计在PDE4抑制剂开发中的应用、PDE4抑制剂的分类及其结构优化以及双靶点PDE4抑制剂的研究。这些内容为设计和开发新型PDE4抑制剂提供了重要的理论依据和实践指导。本文的发表将有助于推动PDE4抑制剂作为潜在药物的开发，特别是在克服副作用和提高选择性方面具有重要的科学和应用价值。
本文的重要发现包括：PDE4在多种疾病中的关键作用、PDE4抑制剂在临床试验中的最新进展、计算机辅助药物设计在PDE4抑制剂开发中的成功应用、PDE4抑制剂的分类及其结构优化的详细分析以及双靶点PDE4抑制剂的协同效应研究。本文的新颖性在于其全面总结了近十年来PDE4抑制剂的研究进展，特别是在克服副作用和提高选择性方面的最新成果。此外，本文还强调了计算机辅助药物设计和双靶点策略在PDE4抑制剂开发中的重要性，为未来的研究提供了新的方向。