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研究作者与机构

本研究的主要作者包括Pankaj Singla、Thomas Broughton、Mark V. Sullivan、Saweta Garg、Rolando Berlinguer-Palmini、Priyanka Gupta、Katie J. Smith、Ben Gardner、Francesco Canfarotta、Nicholas W. Turner、Eirini Velliou、Shoba Amarnath和Marloes Peeters。研究团队来自多个机构，包括曼彻斯特大学（The University of Manchester）、纽卡斯尔大学（Newcastle University）、谢菲尔德大学（University of Sheffield）以及伦敦大学学院（University College London）。该研究于2024年发表在期刊《Advanced Science》上。

学术背景

乳腺癌（Breast Cancer, BC）是全球最常见的癌症之一，2020年新增病例达230万例，占所有癌症诊断的1/8。乳腺癌是一种高度异质性疾病，通常由乳腺上皮细胞的多种基因突变引起。其中，约70%的乳腺癌为雌激素受体阳性（ER+），即癌细胞依赖雌激素激素生长。雌激素受体α（ERα）是乳腺癌发生和增殖的关键转录因子，不仅在细胞核中表达，也在细胞膜和细胞质中存在。传统治疗方法如内分泌疗法和化疗药物（如多柔比星，Doxorubicin, DOX）虽然有效，但存在严重的副作用和药物耐药性问题。因此，开发高效且靶向的药物递送系统成为癌症治疗中的关键挑战。

本研究旨在通过创新的双印迹技术（Double Imprinting Approach）开发一种超分子药物递送系统，即分子印迹纳米颗粒（Molecularly Imprinted Nanoparticles, Nanomips），以实现靶向递送化疗药物多柔比星（DOX）至ERα阳性的乳腺癌细胞，从而提高治疗效果并减少副作用。

研究流程

1. Nanomips的合成与表征
   研究团队采用固相合成法（Solid-Phase Synthesis）制备了靶向ERα的Nanomips。首先，将ERα的线性表位序列（Cys-SHSLQKYYITGEAEGFPA-TV）与硅烷化玻璃珠共价结合，作为印迹模板。随后，将功能单体（如N-异丙基丙烯酰胺、N-叔丁基丙烯酰胺、丙烯酸等）与荧光标记单体（Fluorescein-O-Methacrylate）和DOX混合，通过聚合反应形成Nanomips。通过动态光散射（Dynamic Light Scattering, DLS）和扫描电子显微镜（Scanning Electron Microscopy, SEM）对Nanomips的尺寸和形态进行表征，结果显示其粒径在120-170 nm之间，且具有球形结构。

2. DOX的负载与释放
   DOX通过扩散机制被负载到Nanomips中，负载效率为57.6%-64.43%。通过紫外光谱（UV-Vis Spectroscopy）测定DOX的负载量，并在生理pH条件下（PBS, pH 7.4）评估其释放行为。结果显示，DOX在72小时内持续释放，避免了突释效应，从而减少了副作用。

3. Nanomips的结合性能与选择性
   通过表面等离子体共振（Surface Plasmon Resonance, SPR）技术评估Nanomips与ERα蛋白及其表位的结合亲和力。结果显示，Nanomips对ERα的平衡解离常数（Kd）为10.8 nM，与商业抗体的亲和力相当。此外，Nanomips对非靶标表位的选择性显著降低，表明其具有高度特异性。

4. 体外细胞结合与细胞毒性评估
   研究团队使用两种乳腺癌细胞系（ERα阳性的MCF-7和ERα阴性的MDA-MB-231）评估Nanomips的细胞结合能力和细胞毒性。通过流式细胞术（Flow Cytometry）和共聚焦激光扫描显微镜（Confocal Laser Scanning Microscopy, CLSM）观察Nanomips在细胞中的内化和核转运。结果显示，Nanomips在MCF-7细胞中的结合和内化显著高于MDA-MB-231细胞。MTT实验表明，DOX-Nanomips在72小时内对MCF-7细胞的细胞毒性达到80%，而对MDA-MB-231细胞的毒性仅为15%。

5. 3D癌症模型中的评估
   为了更真实地模拟肿瘤微环境，研究团队在3D多孔聚氨酯（Polyurethane, PU）支架中培养了MCF-7细胞，并评估了Nanomips的穿透能力和抗癌活性。结果显示，Nanomips能够有效穿透3D模型并在其中释放DOX，显著降低了MCF-7细胞的存活率。

主要结果

1. Nanomips的合成与表征
   Nanomips的粒径为120-170 nm，具有球形结构，DOX负载效率高达64.43%。

2. DOX的释放
   DOX在72小时内持续释放，避免了突释效应。

3. 结合性能与选择性
   Nanomips对ERα的Kd为10.8 nM，与非靶标表位的结合亲和力显著降低。

4. 体外细胞结合与细胞毒性
   Nanomips在MCF-7细胞中的结合和内化显著高于MDA-MB-231细胞，DOX-Nanomips对MCF-7细胞的细胞毒性达到80%。

5. 3D癌症模型中的评估
   Nanomips能够有效穿透3D模型并在其中释放DOX，显著降低了MCF-7细胞的存活率。

结论

本研究成功开发了一种基于双印迹技术的Nanomips，能够高效靶向递送DOX至ERα阳性的乳腺癌细胞，并在3D癌症模型中展示了其显著的抗癌活性。该研究为乳腺癌的精准治疗提供了新的思路，并展示了Nanomips在其他癌症类型中的潜在应用价值。

研究亮点

1. 创新性
   通过双印迹技术实现了Nanomips的高效靶向递送，首次报道了膜到核的药物递送行为。

2. 高效性与选择性
   Nanomips对ERα的亲和力与商业抗体相当，且具有高度选择性。

3. 3D癌症模型的应用
   在3D癌症模型中验证了Nanomips的穿透能力和抗癌活性，为临床前研究提供了更真实的实验平台。

其他有价值的内容

本研究还展示了Nanomips在多种癌症类型中的潜在应用价值，为未来开发更多靶向药物递送系统提供了技术基础。