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主要作者及研究机构

该研究由Zi-Yu Zhang、Tao Zhang、Yuxin Ouyang、Peng Lu、Jennifer X. Qiao和Jin-Quan Yu共同完成。研究机构包括美国加州拉霍亚的Scripps研究所（The Scripps Research Institute）以及美国马萨诸塞州剑桥的Bristol Myers Squibb研究与早期开发部门。该研究于2024年9月18日发表在期刊《Chemical Science》上，并于2025年4月11日被下载。

学术背景

该研究属于有机化学领域，特别是催化不对称C-H键活化反应的研究。非天然手性α,α-二取代α-氨基酸（α,α-AAs）在生物化学和药物化学中具有重要地位，因其能够诱导肽类形成螺旋结构，从而提高线性肽作为治疗药物的生物利用度。然而，传统的合成方法通常需要引入和移除外部导向基团，降低了合成效率。因此，该研究旨在开发一种高效的对映选择性C-H键芳基化策略，以简化α,α-AAs的合成过程。

研究流程

1. 催化剂与配体的开发
   研究团队首先以N-邻苯二甲酰基保护的α-氨基异丁酸（AIB）为主要底物，甲基4-碘苯甲酸酯为偶联伙伴，进行了配体筛选。研究发现，在没有配体的情况下，反应无法进行，表明配体的开发至关重要。研究团队测试了多种手性配体，最终发现N-2,6-二氟苯甲酰氨基乙基苯硫醚（MPAThio）配体（L11）是最优选择，能够以71%的收率和91%的对映选择性获得目标产物。

2. 底物范围的研究
   在优化反应条件后，研究团队考察了不同芳基碘化物的适用范围。结果表明，简单的碘苯（2b）可以以64%的收率和88%的对映选择性得到产物。带有供电子基团（2c–g）或吸电子基团（如CF3，2h）的芳基碘化物均能以48–74%的收率和86–98%的对映选择性得到芳基化产物。此外，研究还发现，该反应对杂环芳基碘化物也具有良好的兼容性，特别是2-取代碘吡啶能够以高达98%的对映选择性得到产物。

3. 环丙烷羧酸的不对称C-H键芳基化
   研究团队还考察了新开发的MPAThio配体在环丙烷羧酸不对称C-H键芳基化中的应用。结果表明，该配体显著提高了反应的对映选择性，特别是在杂环偶联伙伴的参与下，对映选择性可达到99%。

4. 实际应用
   研究团队将该方法应用于药物分子的合成中。例如，通过两步反应合成了治疗高血压的药物Metyrosine，总收率为68%。此外，该研究还成功合成了BIRT-377的关键中间体，进一步展示了该方法的实用性。

主要结果

1. 配体优化结果
   研究团队发现，MPAThio配体（L11）能够以71%的收率和91%的对映选择性获得目标产物，显著优于其他配体。

2. 底物范围研究结果
   研究表明，该反应对多种芳基碘化物具有良好的兼容性，特别是带有供电子或吸电子基团的芳基碘化物均能以较高的收率和对映选择性得到产物。

3. 环丙烷羧酸芳基化结果
   新开发的MPAThio配体显著提高了环丙烷羧酸不对称C-H键芳基化的对映选择性，特别是在杂环偶联伙伴的参与下，对映选择性可达到99%。

4. 实际应用结果
   研究团队成功将该方法应用于药物分子的合成中，展示了其在药物化学中的潜在应用价值。

结论

该研究开发了一种Pd(II)催化的对映选择性C-H键芳基化反应，使用新开发的MPAThio配体（L11），能够以较高的收率和对映选择性合成非天然手性α,α-AAs。该方法不仅简化了α,α-AAs的合成过程，还显著提高了环丙烷羧酸不对称C-H键芳基化的对映选择性。此外，该研究还展示了该方法在药物分子合成中的实际应用价值。

研究亮点

1. 重要发现
   该研究首次报道了使用MPAThio配体实现高效的对映选择性C-H键芳基化反应，为α,α-AAs的合成提供了一种新的策略。

2. 方法创新
   新开发的MPAThio配体显著提高了反应的对映选择性，特别是在杂环偶联伙伴的参与下，对映选择性可达到99%。

3. 应用价值
   该研究成功将该方法应用于药物分子的合成中，展示了其在药物化学中的潜在应用价值。

其他有价值的内容

研究团队还详细考察了反应条件对产物收率和对映选择性的影响，为进一步优化反应条件提供了重要参考。此外，研究团队还通过核磁共振（NMR）和高效液相色谱（HPLC）等技术对产物进行了详细表征，确保了结果的可靠性。