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研究作者及机构
本研究的主要作者包括Yupeng Wang、Jie Yu、Zhijian Luo、Qiankun Shi、Guanglong Liu、Fan Wu、Zhizhang Wang、Yubin Huang和Dongfang Zhou。研究团队分别来自东北师范大学化学学院和南方医科大学药学院。研究发表于《Advanced Materials》期刊，发表日期为2021年。

学术背景
本研究属于肿瘤免疫治疗领域，聚焦于肿瘤免疫抑制微环境（tumor immunosuppressive microenvironment, TIME）的重编程。肿瘤免疫治疗通过恢复抗肿瘤免疫反应实现长效免疫监视，但肿瘤细胞、基质细胞和浸润免疫细胞共同构成的复杂TIME会抑制实体瘤对免疫治疗的反应。其中，肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophages, TAMs）是肿瘤浸润白细胞中最丰富的类型，通常表现为抗炎的M2表型，能够保护肿瘤细胞免受化疗影响，促进肿瘤生长和转移，并抑制细胞毒性T细胞的免疫反应。因此，TAMs被认为是多种癌症的诊断、预后标志物和治疗靶点。然而，由于巨噬细胞在先天免疫中的关键作用及其广泛分布，基于TAMs的免疫治疗面临生物安全性问题。本研究旨在开发一种内源性TAM靶向的生物仿生纳米红细胞系统，通过化疗-免疫治疗协同作用重编程TIME，从而增强抗肿瘤效果。

研究流程
1. 纳米红细胞系统的设计与制备
研究团队设计了一种血红蛋白-聚己内酯（Hb-PCL）共轭物，通过自组装形成空腔-壳结构的纳米囊泡（v(Hb)），模拟红细胞的结构和功能。该系统能够负载化疗药物多柔比星（Dox）和氧气，形成v(Hb)@Dox纳米颗粒。
- 通过马来酰亚胺-硫醇点击反应合成Hb-PCL共轭物，并验证其分子量和结构。
- 利用乳液-溶剂蒸发法自组装形成纳米囊泡，并通过透射电子显微镜（TEM）、扫描电子显微镜（SEM）和原子力显微镜（AFM）表征其形态。
- 通过紫外-可见光谱和药物释放实验验证Dox的负载和释放行为。

1. TAM靶向能力验证
   研究验证了v(Hb)@Dox通过结合血浆结合珠蛋白（haptoglobin, HP）并靶向M2型TAMs的能力。

   • 通过共聚焦激光扫描显微镜（CLSM）和ICP-MS分析v(Hb)与HP的结合及其在M2型巨噬细胞中的摄取。
     
   • 通过细胞毒性实验验证v(Hb)@Dox对M2型TAMs的特异性杀伤作用。
     

2. 肿瘤缺氧缓解与TIME重编程
   研究验证了v(Hb)@Dox通过释放氧气缓解肿瘤缺氧，并通过下调HIF-1α和PD-L1表达减少M2型巨噬细胞募集。

   • 通过氧解离曲线和溶解氧测量验证v(Hb)的氧气释放能力。
     
   • 通过免疫荧光和Western blot分析HIF-1α和PD-L1的表达变化。
     
   • 通过流式细胞术和细胞因子检测评估TIME的重编程效果。
     

3. 体内抗肿瘤效果评估
   研究在4T1乳腺癌模型和CT26结肠癌模型中评估了v(Hb)@Dox的抗肿瘤效果。

   • 通过肿瘤生长曲线和肿瘤重量评估v(Hb)@Dox对肿瘤生长的抑制作用。
     
   • 通过免疫荧光和流式细胞术分析肿瘤组织中TAMs和T细胞的浸润情况。
     
   • 通过肺转移结节计数评估v(Hb)@Dox对肿瘤转移的抑制作用。
     

4. 免疫记忆效应验证
   研究验证了v(Hb)@Dox联合手术切除能够诱导长期免疫记忆，防止肿瘤复发。

   • 通过流式细胞术分析脾脏中的效应记忆T细胞（Tem细胞）。
     
   • 通过血清细胞因子检测评估免疫记忆相关的细胞因子水平。
     

主要结果
1. v(Hb)@Dox能够特异性靶向M2型TAMs，并在酸性环境下释放Dox，显著减少免疫抑制性TAMs的数量。
2. v(Hb)@Dox通过释放氧气缓解肿瘤缺氧，下调HIF-1α和PD-L1表达，减少M2型巨噬细胞募集，从而重编程TIME为免疫刺激状态。
3. 在4T1乳腺癌模型中，v(Hb)@Dox显著抑制肿瘤生长和转移，并延长小鼠生存期。
4. 在CT26结肠癌模型中，v(Hb)@Dox联合手术切除能够诱导长期免疫记忆，防止肿瘤复发。

结论与意义
本研究开发了一种内源性TAM靶向的生物仿生纳米红细胞系统，通过化疗-免疫治疗协同作用重编程TIME，显著抑制肿瘤生长和转移，并诱导长期免疫记忆。这一策略为癌症化疗-免疫治疗提供了新的工具，具有重要的科学和应用价值。

研究亮点
1. 创新性地设计了Hb-PCL共轭物，通过自组装形成模拟红细胞结构和功能的纳米囊泡。
2. 实现了TAMs的特异性靶向和肿瘤缺氧的缓解，协同重编程TIME。
3. 在动物模型中验证了显著的抗肿瘤效果和长期免疫记忆效应。

其他有价值的内容
研究还详细分析了v(Hb)@Dox的生物安全性和药物释放动力学，为其临床应用提供了重要参考。

以上报告详细介绍了研究的背景、流程、结果和意义，突出了其创新性和应用价值。