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作者及研究机构
本研究的作者包括Su Ma、Doris Moser、Feng Han、Matthias Leonhard、Berit Schneider-Stickler和Yulong Tan。他们分别来自以下机构：Biocatalysis and Biosensing Laboratory, Department of Food Sciences and Technology, BOKU-University of Natural Resources and Life Sciences, Vienna, Austria；Department of Cranio-Maxillofacial and Oral Surgery, Medical University of Vienna, Vienna, Austria；Key Laboratory of Marine Drugs, Chinese Ministry of Education, Shandong Provincial Key Laboratory of Glycoscience and Glycotechnology, School of Medicine and Pharmacy, Ocean University of China, Qingdao, PR China；Laboratory for Marine Drugs and Bioproducts of Qingdao National Laboratory for Marine Science and Technology, Qingdao, PR China；以及Department of Otorhinolaryngology and Head and Neck Surgery, Medical University of Vienna, Vienna, Austria。该研究于2020年发表在期刊Carbohydrate Polymers上。
学术背景
本研究的科学领域为生物材料与纳米药物递送系统，主要关注抗生物膜（antibiofilm）策略的开发。生物膜（biofilm）感染是临床中的一大难题，因为生物膜中的微生物对抗菌药物表现出高度耐药性。尽管单物种生物膜已被广泛研究，但越来越多的证据表明，大多数感染是由多微生物生物膜（polymicrobial biofilm）引起的，尤其是由白色念珠菌（Candida albicans）和金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）共同形成的混合生物膜。这类感染与更高的死亡率相关，且由于细菌与真菌之间的生物学差异，现有的抗菌药物难以同时有效对抗这两种微生物。因此，开发新的抗生物膜策略，特别是基于天然来源的药物，成为迫切需求。
本研究的目标是开发一种基于壳聚糖纳米颗粒（chitosan nanoparticles, CSNPs）的药物递送系统，以提高姜黄素（curcumin, Cur）对多微生物生物膜的治疗效果。姜黄素是一种从姜黄中提取的天然化合物，具有抗菌、抗炎和抗生物膜等多种生物活性，但其水溶性差限制了其临床应用。通过将姜黄素负载到壳聚糖纳米颗粒上，研究团队希望提高姜黄素的溶解度和生物利用度，从而增强其对生物膜的抑制和破坏作用。
研究流程
本研究包括以下主要步骤：
纳米颗粒的制备与表征
壳聚糖纳米颗粒（CSNPs）通过离子凝胶法（ion gelation method）制备，使用三聚磷酸钠（sodium tripolyphosphate, TPP）作为交联剂。姜黄素被负载到CSNPs上，形成CSNP-Cur。通过动态光散射（dynamic light scattering, DLS）和激光多普勒微电泳（laser Doppler micro-electrophoresis）分别测量了CSNP-Cur的平均粒径、多分散指数（polydispersity index, PDI）和zeta电位。扫描电子显微镜（scanning electron microscopy, SEM）和透射电子显微镜（transmission electron microscopy, TEM）用于观察纳米颗粒的形貌。
药物包封效率与释放行为研究
研究了不同姜黄素与CSNPs重量比（2%、4%、8%、16%）下的包封效率（encapsulation efficiency）和载药量（loading content）。此外，通过体外释放实验，评估了CSNP-Cur在不同pH值（5.4和7.4）下的释放动力学。
最小抑菌浓度（MIC）测定
测定了游离姜黄素和CSNP-Cur对金黄色葡萄球菌和白色念珠菌的最小抑菌浓度（minimum inhibitory concentration, MIC），以评估其抗菌和抗真菌活性。
生物膜穿透实验
使用罗丹明B异硫氰酸酯（rhodamine B isothiocyanate, RBITC）标记的CSNPs，通过共聚焦激光扫描显微镜（confocal laser scanning microscopy, CLSM）观察纳米颗粒在生物膜中的穿透能力。
生物膜形成抑制实验
在96孔板中，分别研究了CSNP-Cur和游离姜黄素对单物种和多微生物生物膜形成的抑制作用。通过细胞计数试剂盒-8（cell counting kit-8, CCK-8）评估生物膜的形成量。
已形成生物膜的破坏实验
研究了CSNP-Cur和游离姜黄素对已形成的单物种和多微生物生物膜的破坏作用。通过菌落形成单位（colony-forming units, CFU）实验评估了生物膜中微生物的存活率。
硅胶表面生物膜的抗生物膜活性研究
在硅胶表面培养多微生物生物膜，并使用CSNP-Cur或游离姜黄素进行处理。通过CLSM和SEM观察生物膜的结构变化和细胞存活情况。
主要结果
1. 纳米颗粒的表征
CSNP-Cur的平均粒径为134.37 ± 1.99 nm，zeta电位为+18.10 ± 0.82 mV，表明其具有正电荷和纳米级尺寸，有利于穿透生物膜。SEM和TEM显示CSNP-Cur呈球形且结构致密。
药物包封与释放
随着姜黄素与CSNPs重量比的增加，包封效率从91.95%下降至58.13%，而载药量从1.85%增加至9.31%。CSNP-Cur在pH 5.4下的释放速度显著快于pH 7.4，表明其在酸性环境中更易释放药物。
抗菌与抗真菌活性
CSNP-Cur对金黄色葡萄球菌和白色念珠菌的MIC均为400 μg/mL，略高于游离姜黄素（200 μg/mL），但仍表现出显著的抗菌和抗真菌活性。
生物膜穿透
RBITC标记的CSNPs能够穿透生物膜并均匀分布，表明其正电荷有助于与生物膜中的负电荷成分结合。
生物膜形成抑制
CSNP-Cur和游离姜黄素均能显著抑制单物种和多微生物生物膜的形成，且抑制作用呈浓度依赖性。
已形成生物膜的破坏
CSNP-Cur对已形成的生物膜的破坏作用优于游离姜黄素，表明其纳米结构和正电荷有助于药物在生物膜中的渗透和释放。
硅胶表面生物膜的抗生物膜活性
CSNP-Cur处理显著减少了硅胶表面生物膜的厚度，并杀死了更多的微生物细胞，进一步验证了其抗生物膜活性。
结论
本研究成功开发了一种基于壳聚糖纳米颗粒的姜黄素递送系统（CSNP-Cur），其在抑制和破坏单物种及多微生物生物膜方面表现出优异的活性。CSNP-Cur的正电荷和纳米级尺寸使其能够有效穿透生物膜并释放药物，从而直接作用于生物膜内的微生物细胞。这一研究为开发基于天然药物的抗生物膜策略提供了新的思路，具有重要的科学和应用价值。
研究亮点
1. 创新性药物递送系统：首次将姜黄素负载到壳聚糖纳米颗粒上，显著提高了其水溶性和抗生物膜活性。
2. 多微生物生物膜研究：重点研究了由白色念珠菌和金黄色葡萄球菌形成的多微生物生物膜，填补了相关领域的研究空白。
3. pH响应性释放：CSNP-Cur在酸性环境中的快速释放特性使其在生物膜治疗中更具优势。
4. 综合实验方法：结合了SEM、TEM、CLSM等多种先进技术，全面评估了纳米颗粒的性能和抗生物膜效果。
其他有价值的内容
本研究还探讨了CSNP-Cur在硅胶表面的抗生物膜活性，为其在医疗器械表面的应用提供了实验依据。此外，研究团队计划进一步开展体内实验，以验证CSNP-Cur的临床潜力。
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