该文档属于类型a，即报告了一项原创性研究。以下是对该研究的学术报告：
主要作者及研究机构
本研究的主要作者包括Chia-Yang Hung、Elaine Y. Kang、Karol Jacek、Chunsong Yu、Xiaowei Zhang、Yicheng Zhu、Maryam Aftabizadeh、Robyn A. Wong、Benham Badie、Piotr Swiderski、Bożena Kaminska、Darya Alizadeh、Amy B. Heimberger、Christine Brown和Marcin Kortylewski。研究机构包括美国City of Hope Beckman Research Institute and Medical Center、波兰Polish Academy of Sciences的Nencki Institute of Experimental Biology、美国Northwestern University的Feinberg School of Medicine等。该研究于2025年发表在《Neuro-Oncology》期刊上。
学术背景
本研究聚焦于胶质母细胞瘤（Glioblastoma, GBM）的免疫治疗。GBM是最常见的成人原发性脑肿瘤，具有高度的遗传异质性、免疫特权定位和强耐受性微环境，导致其治疗耐药性显著。信号转导与转录激活因子3（Signal Transducer and Activator of Transcription 3, STAT3）在胶质瘤细胞存活和免疫逃逸中起关键作用，是GBM耐药性的重要驱动因素。尽管STAT3抑制剂在GBM治疗中具有潜力，但由于其广泛细胞活性，开发针对性的STAT3抑制剂具有挑战性。本研究旨在开发一种新型的、细胞选择性的STAT3反义寡核苷酸（antisense oligonucleotide, ASO），并结合PD1免疫检查点阻断，以实现对GBM的有效免疫治疗。
研究流程
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STAT3反义寡核苷酸设计与合成
- 研究团队设计了一种双链STAT3反义寡核苷酸（CpG-STAT3dsASO），靶向人和小鼠胶质瘤细胞及胶质瘤相关髓系细胞（glioma-associated myeloid cells, GAMs），但不影响T细胞。该寡核苷酸通过Toll样受体9（TLR9）靶向递送，并进行了化学修饰以提高稳定性。
- 通过DNA/RNA合成核心设施合成了CpG-STAT3dsASO，并对其进行了体外摄取和共聚焦显微镜分析，验证了其在靶细胞中的有效递送。
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体内外实验验证
- 在免疫健全和免疫缺陷小鼠中评估了CpG-STAT3dsASO对原位GBM的安全性和疗效。结果显示，颅内或瘤内注射CpG-STAT3dsASO显著抑制了人类U251 GBM异种移植瘤和小鼠GL261或QPP8胶质瘤的进展。
- 通过急性耐受性评分系统（Acute Tolerability Scoring System, ATSS）评估了CpG-STAT3dsASO的神经毒性，发现其在治疗剂量范围内未引发I型干扰素（IFN-I）依赖性神经毒性。
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免疫机制研究
- CpG-STAT3dsASO激活了瘤内GAMs（如树突状细胞、巨噬细胞和小胶质细胞），促进了CD4+ Th1细胞的扩增，同时减少了调节性T细胞（Tregs）的数量。
- 单用CpG-STAT3dsASO未能治愈GBM，但结合PD1阻断治疗后，显著增强了CD8+效应T细胞的活性，并促进了其与激活的CD4+ Th1细胞和巨噬细胞的瘤内相互作用，最终导致肿瘤消退和小鼠长期生存。
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单细胞转录组学和空间转录组学分析
- 通过单细胞转录组学分析，研究团队鉴定了GBM微环境中的多种免疫细胞亚群，并揭示了CpG-STAT3dsASO与PD1阻断联合治疗对T细胞和髓系细胞的重编程作用。
- 空间转录组学分析进一步证实了联合治疗促进了CD8+ T细胞与抗原呈递细胞（APCs）和CD4+ T细胞的空间相互作用，增强了抗肿瘤免疫反应。
主要结果
- CpG-STAT3dsASO显著抑制了GBM的进展，且在治疗剂量范围内未引发显著神经毒性。
- CpG-STAT3dsASO激活了瘤内GAMs，促进了CD4+ Th1细胞的扩增，同时减少了Tregs的数量。
- 联合PD1阻断治疗后，显著增强了CD8+效应T细胞的活性，并促进了其与激活的CD4+ Th1细胞和巨噬细胞的瘤内相互作用，最终导致肿瘤消退和长期生存。
- 单细胞和空间转录组学分析揭示了联合治疗对GBM微环境的免疫重编程作用。
结论
本研究开发了一种新型的TLR9靶向STAT3反义寡核苷酸（CpG-STAT3dsASO），并通过联合PD1阻断治疗，成功克服了GBM的免疫耐受性，实现了肿瘤消退和长期生存。该研究为GBM的免疫治疗提供了新的策略，并揭示了STAT3抑制在重塑GBM微环境中的关键作用。
研究亮点
- 开发了一种新型的、细胞选择性的STAT3反义寡核苷酸，具有高效性和安全性。
- 首次揭示了STAT3抑制与PD1阻断联合治疗在GBM中的协同作用。
- 通过单细胞和空间转录组学分析，深入解析了联合治疗对GBM微环境的免疫重编程机制。
其他有价值的内容
本研究还探讨了CpG-STAT3dsASO在临床转化中的潜力，并提出了进一步优化药物递送和联合治疗策略的方向。
以上是对该研究的全面报告，涵盖了研究的背景、流程、结果、结论及亮点。