该研究由Xudong Xing、Jian Zhong、Jana Biermann等学者主导，合作单位包括北京大学、中山大学、哥伦比亚大学等多家机构，于2025年7月14日发表在《Cancer Cell》期刊上。研究的主要科学领域是癌症生物学，特别是脑转移（brain metastases, BRM）的单细胞转录组学研究。脑转移是癌症患者死亡的主要原因之一，涉及多种原发肿瘤类型，如肺癌、乳腺癌和黑色素瘤等。尽管近年来在癌症治疗方面取得了进展，但脑转移的治疗仍然是一个重大挑战。研究团队旨在通过构建一个全面的单细胞转录组图谱，揭示脑转移的细胞状态和微环境特征，为未来的治疗提供潜在靶点。

研究的背景知识包括脑转移的高发病率及其与不良预后的关联。脑转移的发生率随着癌症患者生存期的延长而增加，但目前的治疗手段（如手术、放疗、化疗和免疫治疗）效果有限。此外，脑转移的生物学异质性使得其治疗更加复杂。近年来，单细胞RNA测序（single-cell RNA sequencing, scRNA-seq）技术的发展为研究肿瘤微环境（tumor microenvironment, TME）提供了新的工具。然而，之前的单细胞研究多集中于特定癌症类型或TME的特定组分，缺乏对多癌种脑转移的系统性研究。

研究的主要目标是构建一个跨癌种的脑转移单细胞图谱，揭示脑转移的细胞状态和微环境特征，并识别潜在的共享依赖性和治疗靶点。研究团队通过对108例脑转移样本和111例原发肿瘤样本进行单细胞RNA测序，分析了不同癌种和亚型的细胞状态和组成变化。研究的主要发现包括脑转移肿瘤细胞的染色体不稳定性增加、神经样细胞状态的富集，以及免疫抑制性微环境的形成。

研究的工作流程包括以下几个步骤：首先，研究团队收集了108例脑转移样本和111例原发肿瘤样本，覆盖了肺癌、乳腺癌、黑色素瘤、结直肠癌等多种癌症类型。样本经过单细胞RNA测序后，使用Seurat包进行数据整合和分析。通过UMAP（Uniform Manifold Approximation and Projection）可视化，研究团队识别了七种主要细胞类型，包括转移性肿瘤细胞、髓系细胞、T细胞和NK细胞等。接着，研究团队对恶性细胞进行了染色体不稳定性分析，发现脑转移样本的染色体不稳定性显著高于原发肿瘤样本。此外，研究团队通过非负矩阵分解（Non-negative Matrix Factorization, NMF）识别了19个功能模块，其中MP9模块与神经样细胞状态相关，并在脑转移中显著富集。

研究的主要结果包括以下几点：首先，脑转移肿瘤细胞的染色体不稳定性显著增加，这与免疫逃逸和治疗抵抗相关。其次，脑转移肿瘤细胞表现出神经样细胞状态，这种状态在脑转移中高度富集，但在原发肿瘤中也有少量存在，提示某些肿瘤细胞可能在转移前就具备了向脑部转移的倾向。第三，脑转移微环境中免疫抑制性髓系细胞和基质细胞占主导地位，这与不良预后和免疫治疗抵抗相关。研究团队还识别了五种脑转移生态型（ecotypes），它们与特定的临床表型特征相关。例如，小细胞肺癌（SCLC）和三阴性乳腺癌（TNBC）的脑转移主要表现为“沙漠型”生态型，即肿瘤细胞占主导地位，免疫细胞较少，这可能解释了它们对免疫检查点抑制剂治疗的反应较差。

研究的结论是，脑转移具有跨癌种的共享生物学特征，如染色体不稳定性和神经样细胞状态，这些特征可能成为未来的治疗靶点。此外，脑转移微环境的免疫抑制性特征提示，针对髓系细胞和基质细胞的治疗策略可能比单纯的免疫检查点抑制剂更为有效。研究还提出了五种脑转移生态型，这为个体化治疗提供了新的思路。

研究的亮点在于其首次构建了跨癌种的脑转移单细胞图谱，揭示了脑转移的共享生物学特征和微环境异质性。研究团队还开发了新的数据分析方法，如“重塑指数”（Remodeling Index, RI）和“转化指数”（Transformation Index, TI），用于量化肿瘤微环境在转移过程中的变化。这些方法为未来的肿瘤转移研究提供了新的工具。

此外，研究还识别了多个潜在的治疗靶点，如VEGFA、PNN和PLCG2等基因，它们在脑转移中显著上调，可能成为未来治疗的候选靶点。研究团队还通过多重免疫荧光染色验证了这些基因在脑转移样本中的表达，进一步支持了它们的潜在治疗价值。

总的来说，这项研究为理解脑转移的生物学机制提供了重要的见解，并为未来的治疗策略提供了新的方向。通过揭示脑转移的共享依赖性和微环境特征，研究为开发针对脑转移的精准治疗方案奠定了基础。