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作者及机构
本研究的主要作者包括Robert J. Fox, M.D.（克利夫兰诊所Mellen多发性硬化症中心）、Amit Bar-Or, M.D.（宾夕法尼亚大学神经炎症与实验治疗中心）等，研究由HERCULES试验组完成。研究于2025年4月8日发表在The New England Journal of Medicine（NEJM）上。
学术背景
多发性硬化症（Multiple Sclerosis, MS）是一种慢性神经系统疾病，患者会经历逐渐加重的神经功能损伤，称为残疾累积（disability accrual）。目前的多发性硬化症疾病修饰疗法（disease-modifying therapies）对与复发无关的残疾累积效果有限，这被认为部分是由中枢神经系统（Central Nervous System, CNS）内的慢性非缓解性神经炎症引起的。Tolebrutinib是一种口服的、能够穿透血脑屏障的布鲁顿酪氨酸激酶（Bruton’s Tyrosine Kinase, BTK）抑制剂，能够靶向外周和中枢神经系统中的髓系细胞（包括小胶质细胞）和B细胞。目前尚无针对非复发性继发进展型多发性硬化症（nonrelapsing secondary progressive multiple sclerosis, NRSPMS）的获批治疗方法。本研究旨在评估Tolebrutinib在NRSPMS患者中减缓疾病进展的效果。
研究流程
本研究为一项III期、双盲、安慰剂对照、事件驱动的随机临床试验。研究纳入了1131名NRSPMS患者，按2:1的比例随机分配至Tolebrutinib组（每日一次60 mg）或安慰剂组。主要终点为持续至少6个月的确认残疾进展（confirmed disability progression），通过时间-事件分析进行评估。
研究对象及处理
研究对象为18至60岁的NRSPMS患者，符合2017年修订的McDonald诊断标准，且在筛选前24个月内无临床复发。所有患者在随机化前需停止多发性硬化症治疗，但允许短期使用糖皮质激素。研究在全球31个国家的264个中心进行，随机化通过交互式网络响应系统进行，并根据年龄（≤40岁或>40岁）和地理区域（美国或非美国）分层。
实验方法
研究的主要终点为EDSS（Expanded Disability Status Scale）评分从基线增加1.0分（基线评分≤5.0）或0.5分（基线评分>5.0），并持续至少6个月。次要终点包括持续至少3个月的确认残疾进展、每年新发或扩大的T2加权MRI病灶数量、九孔钉测试（nine-hole peg test）评分增加20%并持续至少3个月、25英尺步行测试（timed 25-foot walk）评分增加20%并持续至少3个月、持续至少6个月的确认残疾改善（disability improvement），以及从第6个月到试验结束时的脑体积变化百分比。安全性评估包括不良事件记录、生命体征、心电图、临床实验室检查（包括血液学和肝功能评估）及妊娠测试。
数据分析
研究计划筛选约1700人，确保1290名患者进行随机化。样本量计算基于假设安慰剂组在2年内有23.6%的患者出现持续至少6个月的确认残疾进展。主要终点的分析采用Cox比例风险模型，包含试验组、年龄和地理区域作为协变量。次要终点的分析采用预定义的层次测试程序，以控制总体I类错误率。
主要结果
在Tolebrutinib组中，22.6%的患者出现持续至少6个月的确认残疾进展，而安慰剂组为30.7%（风险比0.69；95%置信区间0.55-0.88；p=0.003）。次要终点中，Tolebrutinib组在持续至少3个月的确认残疾进展、新发或扩大的T2加权MRI病灶数量、25英尺步行测试评分增加20%并持续至少3个月等指标上均优于安慰剂组。安全性方面，Tolebrutinib组和安慰剂组的严重不良事件发生率分别为15.0%和10.4%，其中Tolebrutinib组有4.0%的患者出现丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平升高至正常上限的3倍以上，而安慰剂组为1.6%。
结论
研究表明，Tolebrutinib能够显著降低NRSPMS患者的残疾进展风险，且所有残疾进展事件均与复发无关。Tolebrutinib治疗还与较少的MRI新发或扩大病灶相关，这表明其对中枢神经系统的神经炎症和神经退行性变具有潜在的治疗作用。这些结果支持Tolebrutinib在减缓NRSPMS患者残疾累积中的重要作用，填补了该领域的治疗空白。
研究亮点
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Tolebrutinib是首个在NRSPMS患者中显示出显著疗效的BTK抑制剂。
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研究采用事件驱动的设计，确保了结果的可靠性。
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Tolebrutinib能够穿透血脑屏障，靶向中枢神经系统中的小胶质细胞和B细胞，这为其在神经炎症治疗中的应用提供了新的思路。
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研究结果支持Tolebrutinib在减缓非复发性多发性硬化症患者残疾进展中的潜力，为未来的临床实践提供了重要依据。
其他有价值的内容
研究中观察到的肝酶升高现象与其他BTK抑制剂的研究结果一致，但大多数患者的肝酶升高为轻度至中度，且通过增加监测频率后均得到缓解。这表明Tolebrutinib的安全性在可控范围内，但仍需在未来的研究中进一步优化监测和管理策略。