Rapport académique : Le gain de nombre de copies du gène MCL1 comme cible thérapeutique dans l’ostéosarcome

Contexte académique

L’ostéosarcome (OS) est une tumeur maligne primaire des os qui affecte principalement les enfants et les adolescents. Bien que le traitement combinant la chirurgie et la chimiothérapie ait été établi dans les années 1970 et reste le traitement standard, les progrès dans le traitement de l’ostéosarcome restent limités, en particulier pour les patients atteints d’ostéosarcome métastatique ou récurrent, dont le taux de survie à cinq ans n’est que de 20 à 30 %. Récemment, l’efficacité des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires dans le traitement de l’ostéosarcome s’est avérée insuffisante, soulignant le besoin urgent de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques.

Les caractéristiques génomiques de l’ostéosarcome se manifestent par des variations importantes du nombre de copies (Copy Number Variations, CNVs) et des variations structurelles (Structural Variations, SVs), qui pourraient être des moteurs de la progression de la maladie et de la transformation maligne. Bien que les mutations des voies TP53 et RB1 soient fréquentes dans l’ostéosarcome, les mutations spécifiques des gènes moteurs et les gènes de fusion n’ont pas encore été entièrement élucidées. Par conséquent, l’identification des gènes oncogènes exploitables dans l’ostéosarcome est un axe de recherche majeur.

MCL1 (Myeloid Cell Leukemia 1) est une protéine anti-apoptotique appartenant à la famille Bcl-2, dont la surexpression dans plusieurs cancers est étroitement liée à l’échappement des cellules tumorales à l’apoptose. L’expression de MCL1 est régulée par plusieurs mécanismes, notamment l’activation de la voie PI3K/AKT/mTOR. Ces dernières années, les mimétiques BH3 ciblant les protéines de la famille Bcl-2 (comme le Venetoclax) ont connu un succès clinique significatif, mais l’application des inhibiteurs de MCL1 en est encore au stade de la recherche.

Source de l’article

Cet article a été rédigé par Satoshi Takagi, Mikako Nakajima et leur équipe de la Fondation japonaise pour la recherche sur le cancer (Japanese Foundation for Cancer Research, JFCR) et de l’Université de Tokyo, et publié en 2024 dans la revue Oncogene. L’objectif principal de l’article est d’explorer la fréquence du gain de nombre de copies du gène MCL1 dans l’ostéosarcome et son potentiel en tant que cible thérapeutique.

Processus et résultats de la recherche

1. Fréquence élevée du gain de nombre de copies de MCL1 dans l’ostéosarcome

L’équipe de recherche a d’abord analysé 41 échantillons de patients atteints d’ostéosarcome par hybridation fluorescente in situ (Fluorescence In Situ Hybridization, FISH), révélant que 46,3 % des patients présentaient une amplification du gène MCL1. Une analyse plus approfondie par PCR quantitative (qPCR) de l’ADN génomique a montré que 45,5 % des lignées cellulaires d’ostéosarcome (⁵⁄₁₁) présentaient un gain de nombre de copies de MCL1. L’analyse par immunoblot a montré que MCL1 était largement exprimé dans toutes les lignées cellulaires d’ostéosarcome, tandis que l’expression de Bcl-2 était faible.

2. Corrélation entre le gain de nombre de copies de MCL1 et la sensibilité aux inhibiteurs de MCL1

Pour vérifier si le gain de nombre de copies de MCL1 était corrélé à la sensibilité aux inhibiteurs de MCL1, l’équipe de recherche a traité des lignées cellulaires d’ostéosarcome avec plusieurs inhibiteurs de la famille Bcl-2 (comme Mik665 et Azd5991). Les résultats ont montré que les lignées cellulaires avec un gain de nombre de copies de MCL1 étaient plus sensibles aux inhibiteurs de MCL1. Une analyse de corrélation de Pearson a révélé que les variations du nombre de copies de MCL1 (et non les niveaux d’ARNm) étaient significativement corrélées à la sensibilité aux inhibiteurs de MCL1.

3. Effet synergique des inhibiteurs de MCL1 et des inhibiteurs d’IGF-1R

L’équipe de recherche a également découvert que l’utilisation combinée d’inhibiteurs de MCL1 et d’inhibiteurs d’IGF-1R (comme Osi906) pouvait significativement augmenter l’apoptose des cellules d’ostéosarcome. La voie de signalisation IGF-1R joue un rôle important dans la pathogenèse de l’ostéosarcome, et la région 1q21.2-3, où se trouve le gène MCL1, contient également plusieurs gènes liés à la voie IGF-1R/PI3K (comme PIP5K1A, TARS2, OTUD7B et ENSA), qui présentent également un gain de nombre de copies dans les cellules d’ostéosarcome avec amplification de MCL1. L’analyse par immunoblot a confirmé que IGF-1R et IR étaient exprimés dans les lignées cellulaires d’ostéosarcome, et que le traitement par IGF-1 augmentait rapidement l’expression de MCL1.

4. Validation de l’efficacité de la thérapie combinée dans des modèles in vivo

L’équipe de recherche a validé l’efficacité de la thérapie combinée d’inhibiteurs de MCL1 et d’IGF-1R dans des modèles de xénogreffes murines. Les résultats ont montré que l’inhibiteur de MCL1 Mik665 supprimait significativement la croissance tumorale dans les modèles d’ostéosarcome avec amplification de MCL1, et que l’utilisation combinée avec Osi906 renforçait encore cet effet. Dans les modèles avec un faible nombre de copies de MCL1, l’effet de la thérapie combinée était plus modeste mais montrait toujours une activité antitumorale.

5. Gain de nombre de copies de MCL1 dans les échantillons de patients

L’analyse par FISH et immunohistochimie (IHC) de 41 échantillons de patients atteints d’ostéosarcome a révélé que 14,6 % des patients présentaient un gain de nombre de copies de MCL1 à un niveau élevé, et 31,7 % à un niveau faible. La coloration IHC a confirmé une expression élevée de la protéine MCL1 dans les échantillons avec amplification de MCL1.

Conclusions et implications

Cette étude démontre que le gain de nombre de copies du gène MCL1 est fréquent dans l’ostéosarcome et est étroitement lié à la sensibilité aux inhibiteurs de MCL1. L’utilisation combinée d’inhibiteurs de MCL1 et d’IGF-1R peut significativement augmenter l’apoptose des cellules d’ostéosarcome et supprimer la croissance tumorale dans des modèles in vivo. Ces découvertes offrent une nouvelle stratégie thérapeutique pour les patients atteints d’ostéosarcome avec amplification de MCL1, et le gain de nombre de copies de MCL1 peut servir de biomarqueur prédictif pour l’efficacité de la thérapie combinée.

Points forts de la recherche

1. Fréquence élevée du gain de nombre de copies de MCL1 : L’étude révèle qu’environ 46,3 % des patients atteints d’ostéosarcome présentent un gain de nombre de copies du gène MCL1, fournissant une base théorique pour l’application clinique des inhibiteurs de MCL1.
2. Effet synergique des inhibiteurs de MCL1 et d’IGF-1R : L’utilisation combinée d’inhibiteurs de MCL1 et d’IGF-1R peut significativement augmenter l’apoptose des cellules d’ostéosarcome, surmontant la résistance aux médicaments.
3. Validation in vivo : Les modèles de xénogreffes murines confirment l’efficacité significative de la thérapie combinée dans la suppression de la croissance tumorale de l’ostéosarcome, soutenant les essais cliniques.
4. Découverte de biomarqueurs : Le gain de nombre de copies de MCL1 peut être détecté par FISH et IHC, offrant un nouveau biomarqueur pour le traitement personnalisé des patients atteints d’ostéosarcome.

Autres informations précieuses

L’équipe de recherche a également découvert que la région 1q21.2-3, où se trouve le gène MCL1, présente fréquemment des variations structurelles dans plusieurs cancers, suggérant que l’amplification des gènes dans cette région pourrait avoir une signification biologique importante dans d’autres cancers. De plus, l’équipe a développé une méthode de détection basée sur la FISH pour diagnostiquer rapidement le gain de nombre de copies de MCL1, fournissant un support technique pour la promotion des applications cliniques.

Résumé

Les découvertes de cette étude offrent de nouvelles perspectives pour le traitement de l’ostéosarcome, en particulier pour les patients présentant une amplification de MCL1. La thérapie combinée d’inhibiteurs de MCL1 et d’IGF-1R présente non seulement un effet antitumoral significatif, mais fournit également un nouveau biomarqueur pour le traitement personnalisé de l’ostéosarcome. Les recherches futures valideront davantage les perspectives d’application clinique de cette stratégie thérapeutique.