Rapport sur l’article académique : CBL0137 et le blocage de NKG2A : une nouvelle thérapie combinée d’immuno-oncologie pour les cancers du sein triple-négatifs surexprimant MYC

Contexte académique et problématique

Le cancer du sein triple-négatif (Triple-Negative Breast Cancer, TNBC) est un sous-type de cancer du sein hautement agressif, représentant 15 à 20 % de tous les cas de cancer du sein. En raison de l’absence d’expression des récepteurs aux œstrogènes (ER), des récepteurs à la progestérone (PR) et du récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2), le TNBC est insensible aux thérapies hormonales et aux traitements ciblant HER2, reposant principalement sur la chimiothérapie. Cependant, le TNBC présente un taux de récidive et de mortalité élevé, en particulier chez les jeunes femmes, et est souvent associé à des métastases distantes au cerveau, au foie, aux poumons et aux os. Par conséquent, le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques pour améliorer le pronostic des patients atteints de TNBC est une nécessité urgente.

Le proto-oncogène MYC est surexprimé dans plus de 60 % des TNBC, favorisant directement la prolifération des cellules tumorales et inhibant les réponses immunitaires antitumorales. Bien que MYC soit une cible thérapeutique attrayante, l’inhibition pharmacologique directe de sa fonction s’est avérée difficile en raison de l’absence de poche de liaison pour les médicaments. Par conséquent, les chercheurs ont exploré des mécanismes indirects pour inhiber MYC, tels que l’inhibition de la transcription dépendante de MYC ou l’induction de la mort cellulaire immunogène (Immunogenic Cell Death, ICD) pour renforcer les réponses immunitaires antitumorales.

Source de l’article et informations sur les auteurs

Cette étude a été réalisée par une équipe collaborative de plusieurs institutions de recherche, avec comme principaux auteurs Prahlad V. Raninga, Biju Zeng, Davide Moi, entre autres. Les institutions impliquées incluent le QIMR Berghofer Medical Research Institute, le Peter MacCallum Cancer Centre et le Children’s Cancer Institute. L’article a été publié en 2024 dans la revue Oncogene, sous le titre CBL0137 and NKG2A blockade: a novel immuno-oncology combination therapy for MYC-overexpressing triple-negative breast cancers.

Processus de recherche et conception expérimentale

1. Effet inhibiteur de CBL0137 sur les cellules TNBC surexprimant MYC

L’étude a d’abord évalué l’effet inhibiteur de CBL0137, une petite molécule anticancéreuse non génotoxique, sur la prolifération des cellules TNBC. En analysant 10 lignées cellulaires de TNBC, il a été démontré que CBL0137 inhibait significativement la prolifération des lignées cellulaires surexprimant MYC, tandis que son effet sur les lignées à faible expression de MYC était moindre. Des expériences supplémentaires ont montré que CBL0137 inhibait la prolifération cellulaire en régulant à la baisse la transcription de MYC et de ses gènes cibles, et que cette inhibition dépendait de MYC, indépendamment de NF-κB et de SSRP1.

2. Effet inhibiteur de CBL0137 sur la croissance tumorale in vivo

L’étude a utilisé des modèles murins immunodéficients (souris NSG) et immunocompétents (souris BALB/c) pour évaluer l’effet antitumoral de CBL0137 in vivo. Les résultats ont montré que CBL0137 inhibait significativement la croissance des tumeurs TNBC surexprimant MYC (MDA-MB-231) chez les souris immunodéficientes, et présentait un effet antitumoral encore plus marqué dans le modèle immunocompétent 4T1.2. Des analyses immunologiques supplémentaires ont révélé que CBL0137 inhibait la croissance tumorale en induisant des réponses d’interféron de type I et en renforçant les réponses immunitaires spécifiques aux tumeurs.

3. Induction de la mort cellulaire immunogène (ICD) par CBL0137

L’étude a également montré que CBL0137 induisait la mort cellulaire immunogène (ICD) dans les cellules TNBC surexprimant MYC, à la fois in vitro et in vivo, comme en témoigne l’augmentation de l’expression de la calréticuline à la surface cellulaire et de la protéine HMGB1. De plus, les cellules tumorales traitées par CBL0137 ont induit une réponse immunitaire partiellement protectrice chez les souris, soutenant ainsi leur immunogénicité.

4. Synergie entre CBL0137 et le blocage de NKG2A

L’étude a révélé que le traitement par CBL0137 entraînait une régulation à la hausse de l’expression de NKG2A sur les cellules effectrices immunitaires infiltrant la tumeur, tandis que l’expression de son ligand QA-1b augmentait également dans les cellules tumorales. L’activation de l’axe NKG2A/QA-1b pourrait inhiber l’activité des cellules T effectrices et des cellules NK. Par conséquent, l’étude a évalué l’effet thérapeutique combiné de CBL0137 avec un anticorps anti-NKG2A. Les résultats ont montré que le traitement combiné inhibait significativement la croissance des tumeurs 4T1.2 et augmentait l’apoptose des cellules tumorales.

Résultats principaux et conclusions

1. CBL0137 inhibe la prolifération des cellules TNBC en régulant à la baisse la transcription de MYC : CBL0137 inhibe significativement la prolifération des cellules TNBC surexprimant MYC, et cette inhibition dépend de MYC, indépendamment de NF-κB et de SSRP1.

2. CBL0137 inhibe la croissance tumorale in vivo via une cytotoxicité directe et une modulation immunitaire : CBL0137 montre un effet antitumoral significatif dans les modèles murins immunodéficients et immunocompétents, avec un effet plus marqué chez les souris immunocompétentes, indiquant que CBL0137 agit en renforçant les réponses immunitaires antitumorales.

3. CBL0137 induit la mort cellulaire immunogène (ICD) : CBL0137 induit l’ICD, augmentant ainsi l’immunogénicité des cellules tumorales et induisant une réponse immunitaire partiellement protectrice chez les souris.

4. Synergie entre CBL0137 et le blocage de NKG2A : Le traitement combiné de CBL0137 avec un anticorps anti-NKG2A inhibe significativement la croissance tumorale, démontrant que le blocage de NKG2A peut renforcer l’effet antitumoral de CBL0137.

Valeur scientifique et perspectives d’application

Cette étude offre de nouvelles perspectives pour le traitement des TNBC surexprimant MYC, en particulier grâce à l’inhibition de la transcription de MYC par CBL0137 et à l’induction de la mort cellulaire immunogène, combinée au blocage de NKG2A pour renforcer les réponses immunitaires antitumorales. Cette thérapie combinée présente non seulement un effet antitumoral significatif, mais ouvre également de nouvelles voies pour l’immunothérapie des patients atteints de TNBC. CBL0137 est déjà entré dans plusieurs essais cliniques, et des études cliniques supplémentaires pourraient valider le potentiel de son association avec le blocage de NKG2A.

Points forts de l’étude

1. Nouvelle stratégie thérapeutique : CBL0137, en inhibant la transcription de MYC et en induisant l’ICD, combiné au blocage de NKG2A, offre une nouvelle stratégie de combinaison en immunothérapie.

2. Validation expérimentale multiniveau : L’étude valide de manière exhaustive les mécanismes et les effets antitumoraux de CBL0137 à travers des expériences in vitro, des modèles murins in vivo et des analyses immunologiques.

3. Potentiel de valeur clinique : Le traitement combiné de CBL0137 avec le blocage de NKG2A offre une nouvelle option thérapeutique pour les patients atteints de TNBC, en particulier ceux surexprimant MYC, avec une importance clinique significative.

Conclusion

Cette étude révèle le rôle antitumoral de CBL0137 dans les TNBC surexprimant MYC via l’inhibition de la transcription de MYC et l’induction de la mort cellulaire immunogène, et démontre son effet synergique avec le blocage de NKG2A. Cette découverte ouvre de nouvelles perspectives pour l’immunothérapie des TNBC, avec une valeur scientifique et clinique importante.