Les cellules NK associées aux tumeurs stimulent la tolérance immunitaire tumorale médiée par les MDSC via l'axe IL-6 / STAT3
Les cellules NK associées aux tumeurs conduisent à la tolérance immunitaire médiée par les MDSC via l’axe IL-6/STAT3 —— Étude de Neo et al.
Ces dernières années, les chercheurs explorent en profondeur les mécanismes d’échappement immunitaire des tumeurs afin d’améliorer le taux de réussite des thérapies immunitaires contre le cancer. Les cellules T CD8 accumulées dans le microenvironnement tumoral sont des déterminants clés de la réponse à la thérapie par inhibition des points de contrôle immunitaires, mais la progression tumorale est souvent accompagnée de tolérance immunitaire et d’accumulation de cellules myéloïdes suppressives immatures (MDSC). Ces MDSC inhibent les réponses des cellules T CD8 anti-tumorales dans divers types de cancers, bien que leurs caractéristiques biologiques restent incomplètement comprises.
Contexte de l’article et objectif de la recherche
Les auteurs de cet article explorent l’interaction entre les cellules NK et les cellules myéloïdes, visant à révéler comment les cellules NK associées aux tumeurs stimulent le développement des MDSC via la voie IL-6/STAT3, facilitant ainsi l’échappement immunitaire des tumeurs. Des études précédentes ont démontré que les cellules NK peuvent non seulement surveiller et éliminer les cellules infectées par des virus et transformées en cellules cancéreuses, mais aussi que leur fonction et leur phénotype sont plastiques dans différents environnements physiologiques. Il a été découvert que les cellules NK peuvent sécréter divers cytokines, y compris GM-CSF et IL-10, susceptibles d’affecter la différenciation des cellules myéloïdes dans le microenvironnement tumoral. Cependant, comment les cellules NK influencent la fonction des cellules myéloïdes via des interactions bidirectionnelles reste obscur.
Source de l’étude
Les auteurs de l’article incluent Shi Yong Neo, Le Tong, Joni Chong, et d’autres, principalement affiliés à l’Institut Karolinska, au Réseau d’Immunologie de Singapour et à l’Université nationale de Singapour. Cet article a été publié dans le journal Science Translational Medicine le 15 mai 2024.
Déroulement de l’étude
Signature génétique et pertinence clinique Cette étude a d’abord utilisé la technologie de déconvulution des gènes pour analyser les échantillons de patients recevant une thérapie par inhibition des points de contrôle immunitaires, révélant l’interaction entre les cellules NK et les MDSC. Grâce à une série d’analyses transcriptomiques et de données de transcriptomique à cellule unique, les chercheurs ont découvert une signature génétique inflammatoire unique fortement corrélée avec la signature des cellules NK chez les non-répondeurs.
Phénotype tumoral et fonction immunorégulatrice des cellules NK Ensuite, les chercheurs ont observé, via des expériences d’exposition tumorale in vitro, des changements phénotypiques spécifiques des cellules NK après contact avec des tumeurs, y compris l’augmentation de CD69 et de la Perforine ainsi que l’acquisition de fonctions immunosuppressives. L’analyse par séquençage d’ARN a révélé des changements dans l’expression génique des cellules NK expérimentées en contact avec des tumeurs au cours de l’activation et de la différenciation immunitaires.
Impact des cellules NK sur les cellules myéloïdes Concernant les cellules myéloïdes, les chercheurs ont observé que les cellules NK expérimentées en contact avec des tumeurs augmentaient la fonction suppressive des monocytes et inhibaient la présentation de l’antigène, affectant ainsi la reconnaissance tumorale par les lymphocytes infiltrants (TILs). Les cellules NK ont également intensifié la capacité suppressive des neutrophiles et ont maintenu les neutrophiles dans le microenvironnement tumoral via l’induction de la réponse au stress du réticulum endoplasmique.
Analyse du phénotype des cellules NK et des cellules myéloïdes dans les tissus tumoraux des patients Par cytométrie en flux des tissus tumoraux de patients atteints de cancer du sein et de sarcome, on a découvert que les cellules NK infiltrantes tumorales pouvaient sécréter divers cytokines, y compris l’IL-6, qui était fortement corrélée avec les marqueurs des MDSC. Des expériences supplémentaires ont confirmé le rôle clé de l’IL-6 dans l’action des cellules myéloïdes médiée par les cellules NK.
Impact sur l’expression du MHCI tumoral En utilisant des modèles murins, les chercheurs ont découvert que l’augmentation des niveaux d’IL-6 dans la tumeur était associée à une expression élevée du MHCI, et que les cellules NK dans les tumeurs de souris déficientes en MHCI montraient une capacité accrue à produire de l’IFN-γ, ce qui, en influençant l’interaction des cellules NK, réduisait la fonction suppressive des cellules myéloïdes.
Résultats de l’étude
Corrélation de l’expression génique Dans les échantillons tumoraux, la signature génétique inflammatoire unique a montré une forte corrélation positive avec la signature des cellules NK chez les non-répondeurs à l’inhibition des points de contrôle immunitaires, cette corrélation étant particulièrement marquée chez les patients atteints de mélanome et de cancer de l’œsophage.
Phénotype des cellules NK suppressives Dans les expériences in vitro, les cellules NK en contact avec la tumeur ont montré un phénotype CD69+ et Perforine-, et ont sécrété des facteurs pro-inflammatoires et immunosuppressifs, ces fonctions inhibant davantage la capacité proliférative des cellules T CD8+.
Impact sur la présentation de l’antigène Les cellules NK ont pu interférer avec la fonction de présentation de l’antigène des monocytes en abaissant l’expression de l’HLA-DR, affaiblissant ainsi la reconnaissance tumorale par les lymphocytes infiltrants (TILs).
Soutien à la survie des neutrophiles Par l’augmentation de la réponse au stress du réticulum endoplasmique, les cellules NK associées aux tumeurs ont maintenu la survie et la fonction suppressive des neutrophiles tant in vitro qu’in vivo, jouant un rôle clé dans l’évasion immunitaire des tumeurs.
Validation de l’interaction cellulaire Dans les tissus tumoraux des patients atteints de cancer du sein et de sarcome, l’expression de l’IL-6 a montré une forte corrélation positive avec les marqueurs des MDSC, confirmant le rôle clé des cellules NK dans la tolérance immunitaire des tumeurs.
Signification de l’étude
Cette étude a révélé comment les cellules NK associées aux tumeurs conduisent à la tolérance immunitaire médiée par les MDSC via l’axe IL-6/STAT3, fournissant une nouvelle perspective sur les interactions cellulaires dans le microenvironnement tumoral et suggérant des stratégies potentielles pour réguler la fonction des cellules NK dans les thérapies immunitaires contre le cancer. Les résultats indiquent que dans les tumeurs à forte teneur en cellules NK, cela n’implique pas nécessairement un bon pronostic, mais peut plutôt promouvoir la formation de la tolérance immunitaire. Par conséquent, les futures stratégies thérapeutiques devraient envisager de réguler la fonction des cellules NK, d’éviter leur production de facteurs immunosuppressifs et de favoriser le développement et le recrutement des cellules dendritiques, offrant ainsi de nouvelles avenues pour le traitement du cancer.
Points forts de l’étude
Révélation du mécanisme clé des interactions entre les cellules NK et les MDSC Diverses expériences ont démontré que les cellules NK associées aux tumeurs utilisent l’axe IL-6/STAT3 pour réguler les cellules myéloïdes, facilitant ainsi l’évasion immunitaire des tumeurs.
Apparition de nouvelles cibles pour une thérapie précise L’inhibition de la voie de signalisation IL-6/STAT3 pourrait réduire l’immunosuppression et renforcer la réponse des cellules T anti-tumorales, offrant une nouvelle stratégie thérapeutique pour le cancer.
Compréhension approfondie des interactions cellulaires dans le microenvironnement tumoral Les résultats mettent en avant le rôle complexe des cellules NK dans la régulation immunitaire du microenvironnement tumoral et fournissent de nouvelles directions pour les recherches futures.
Cette étude, validée par des expériences multicouches, met en lumière le rôle critique des cellules NK associées aux tumeurs dans la tolérance immunitaire des tumeurs, offrant une base scientifique importante et des cibles thérapeutiques potentielles pour les traitements immunitaires contre le cancer.