TH17 Axe endogène IL-1β–STAT5 moteur de la résistance aux stéroïdes dans les encéphalomyélites auto-immunes

Contexte académique

La résistance aux stéroïdes est un défi majeur dans la gestion de diverses maladies inflammatoires, y compris les encéphalomyélites auto-immunes. Les cellules T auxiliaires 17 (TH17) sont largement reconnues comme étant associées à la résistance aux stéroïdes. Cependant, les mécanismes précis restent flous. L’encéphalomyélite auto-immune expérimentale (EAE) est un modèle animal couramment utilisé pour étudier les mécanismes immunopathologiques de l’inflammation du système nerveux central auto-immune. Ces recherches indiquent que le processus inflammatoire menant à l’EAE se compose de deux étapes : d’abord, les cellules T sont initialement activées et pénètrent dans le système nerveux central (SNC), puis elles sont réactivées dans le SNC, provoquant l’inflammation et l’apparition des symptômes cliniques.

Source de l’article

Cet article a été rédigé par William A. Miller-Little, Xing Chen, Vanessa Salazar, Caini Liu, Katarzyna Bulek, Julie Y. Zhou, Xiao Li, Olaf Stüve, Thaddeus Stappenbeck, George Dubyak, Junjie Zhao, et Xiaoxia Li, provenant de la Case Western Reserve University School of Medicine, du Cleveland Clinic Lerner Research Institute, du VA North Texas Health Care System et de l’University of Texas Southwestern Medical Center. Il a été publié le 3 mai 2024 dans la revue Science Immunology.

Démarche de recherche

Cette recherche a utilisé une série d’expériences pour révéler le rôle de la voie de signalisation IL-1β-STAT5 dans les cellules TH17 et pour vérifier comment ces voies conduisent à la résistance aux stéroïdes.

Conception et méthodes expérimentales

1. Établissement et traitement du modèle EAE :
   • Utilisation de souris C57BL/6, induction de l’EAE par injection de peptide myéline oligodendrocyte glycoprotéine (MOG35-55) et d’adjuvant complet de Freund (CFA).
   • Administration de dexaméthasone (Dex), d’anti-IL-1R ou de leur combinaison sur trois jours lorsque le score pathologique des souris atteint 1, pour observer l’effet thérapeutique de chaque groupe.
2. Analyse cellulaire et tissulaire :
   • Analyse en cytométrie de flux des cellules T CD4+ infiltrées dans le SNC, marquage fluorescent des cellules T pour IL-17A et IFNγ pour une classification ultérieure.
   • Observation de la démyélinisation et de l’infiltration inflammatoire dans la moelle épinière à l’aide de coupes tissulaires et de colorations (comme la coloration H&E et la coloration au Luxol Fast Blue).
3. Polarisation et analyse in vitro des cellules TH17 :
   • Polarisation des cellules TH17 utilisant des combinaisons minimales de cytokines (TGF-β1 et IL-6) et stimulation supplémentaire avec IL-1β et IL-23, observation de la résistance de ces cellules à la dexaméthasone.
   • Séquençage de l’ARN (RNA-sequencing) pour analyser les profils d’expression génétique globale des cellules TH17 polarisées sous différentes conditions.

Résultats principaux

1. Blocage de l’IL-1R améliorant la sensibilité au traitement par GC :
   • L’étude a révélé que les traitements individuels avec dexaméthasone ou anti-IL-1R ont un effet limité, alors que le traitement combiné réduit significativement le score pathologique et le degré de démyélinisation dans la moelle épinière.
   • L’analyse en cytométrie de flux montre que le traitement combiné réduit significativement les cellules T CD4+ infiltrées et les cellules TH17 sécrétant IL-17A dans le SNC.
2. Induction de la résistance aux stéroïdes par l’IL-1β dans les cellules TH17 :
   • L’expérience démontre que l’IL-1β réduit significativement l’effet inhibiteur de la dexaméthasone sur les cytokines inflammatoires comme l’IL-17A et le CSF2 dans les cellules TH17 ; en revanche, l’IL-23 ne montre pas cette action.
3. Rôle de STAT5 dans l’induction de la résistance aux stéroïdes par l’IL-1β :
   • Des expériences de knockout génétique montrent que l’absence de STAT5 dans les cellules TH17 empêche l’IL-1β d’induire un programme de résistance aux stéroïdes, rendant ces cellules de nouveau sensibles au traitement par la dexaméthasone.
4. Efficacité du traitement combiné dans le modèle EAE rémittent-récurrent :
   • Dans le modèle rémittent-récurrent, le traitement combiné anti-IL-1R et dexaméthasone réduit significativement la sévérité de la maladie, et de nombreuses souris sont totalement asymptomatiques à la fin de l’expérience.

Conclusion

Cette étude révèle comment l’axe IL-1β-STAT5 dans les cellules TH17 médie la résistance aux stéroïdes, et propose une stratégie thérapeutique potentielle : le blocage de la voie de signalisation IL-1R peut inverser la résistance aux stéroïdes dans l’inflammation auto-immune du SNC médiée par les cellules TH17. L’étude souligne également que le traitement combiné dexaméthasone et blocage de l’IL-1R pourrait avoir une importance thérapeutique significative pour des maladies comme la sclérose en plaques.

Points saillants de la recherche

1. Mise en évidence du rôle clé de l’axe IL-1β-STAT5 dans les cellules TH17 pour comprendre les mécanismes moléculaires de la résistance aux stéroïdes.
2. Propositions de stratégies thérapeutiques bloquant la voie de signalisation de l’IL-1R pour résoudre la résistance aux stéroïdes, offrant de nouvelles perspectives pour traiter les inflammations récurrentes du SNC.
3. Identification des cellules TH17 CD69+ dans les lésions cérébrales de patients atteints de sclérose en plaques, soulignant la pertinence clinique de ces découvertes pour les maladies humaines.

Signification et valeur de la recherche

Cette étude non seulement élucide davantage les mécanismes de résistance aux stéroïdes médiés par les cellules TH17 du point de vue scientifique, mais propose également une nouvelle méthode thérapeutique combinant dexaméthasone et blocage de l’IL-1R. Ceci présente une importance clinique et une valeur significative pour résoudre les problèmes de résistance aux stéroïdes, fournissant de nouvelles approches et bases théoriques pour traiter des affections comme la sclérose en plaques récurrente.